AECOPD 下呼吸道標本念珠菌陽性的危險因素分析

張 黎，劉遠程，趙蘭蘭

（1.五洲婦兒醫院健康管理中心，北京 100122；2.民航總醫院呼吸內科，北京 100123）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續氣流受限致肺通氣功能障礙為特征的常見呼吸系統疾病。細菌或病毒感染、吸入過敏源以及其他多種原因會引起COPD 患者癥狀加重或惡化，即為慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）。AECOPD 的大部分患者為老年人，其中很多人都存在一定的合并癥，并且在住院治療過程中經常大量應用抗生素、激素以及一些侵入性操作，在一定程度上增加了并發癥的發生率，其中院內獲得性下呼吸道感染是比較嚴重的并發癥之一，尤其是感染念珠菌后，會進一步增加治療的難度，嚴重影響AECOPD 患者的預后，增加病死率[1]。下呼吸道念珠菌定植或感染是增加患者病死率的重要原因，同時導致患者個人以及國家的醫療費用和經濟負擔都隨之增加。念珠菌定植或感染影響患者預后的機制主要是引起下呼吸道的免疫防御功能明顯下降，導致治療難度增加。因此，本研究將民航總醫院2016 年1 月-2018 年12 月因AECOPD 住院的277 例患者作為研究對象，對下呼吸道標本念珠菌陽性和真菌陰性患者的臨床資料和相關因素進行統計學分析，具體如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年1 月-2018 年12月民航總醫院收治的277 例AECOPD 住院患者，將下呼吸道標本念珠菌陽性的168 例患者設為試驗組，將下呼吸道標本真菌陰性的109 例患者設為對照組。納入標準：①因AECOPD 住院，符合COPD 診斷標準。COPD 診斷標準：任何有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，和/或有危險因素接觸史者（宿主因素、吸煙、職業、室內/外污染），肺功能檢查支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜70%可確診[2]；急性加重定義為急性起病，表現為呼吸系統癥狀加重或惡化，超出日常變異范圍，并需要改變藥物治療方案的。②試驗組為合格痰標本、支氣管鏡灌洗液、氣管內吸引液等下呼吸道標本培養為念珠菌/酵母樣菌陽性的患者；對照組為合格痰標本、支氣管鏡灌洗液、氣管內吸引液等下呼吸道標本培養為真菌陰性的患者。排除標準：①合并有支氣管擴張癥、肺膿腫、肺癌、間質性肺病等其他肺部疾病的患者；②血、胸水和尿液標本真菌涂片或培養為念珠菌陽性者；③因精神異常等原因不能配合獲取合格的痰標本和準確的臨床資料者。本研究經醫院倫理會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集兩組患者資料，包括：①一般資料（性別、年齡、是否吸煙、吸煙量、近1 年住院次數、住院天數、住ICU 天數）；②患者合并的其他疾病，包括哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、糖尿病、高血壓、腦卒中、心衰；③實驗室檢查結果，包括FEV1%pred、FEV1/FVC值、血常規、血氣分析等；④住院治療情況（靜脈應用糖皮質激素、抗生素使用、無創和有創呼吸機應用情況）；⑤穩定期用藥情況和1 年內急性發作次數。

1.3 統計學方法 應用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據處理，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組菌株分布情況 試驗組中，念珠菌構成比以白色念珠菌為第1 位，光滑念珠菌占第2 位，然后依次為酵母樣菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌，見表1。

表1 試驗組菌株分布情況（n=168，%）

2.2 AECOPD 患者下呼吸道標本念珠菌陽性單因素分析 單因素分析結果顯示，兩組年齡≥70 歲、近1年內入院次數＞4 次、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、靜脈使用糖皮質激素＞7 d、抗生素使用＞10 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD 患者的單因素分析[n（%）]

2.3 AECOPD 患者下呼吸道標本念珠菌陽性多因素回歸分析 以下呼吸道念珠菌陽性為因變量，年齡≥70 歲、近1 年內入院次數＞4 次、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈使用糖皮質激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 為自變量，進行Logistic 多因素回歸分析，結果顯示，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈使用糖皮質激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 為AECOPD 患者下呼吸道念珠菌陽性的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 AECOPD 患者下呼吸道標本念珠菌陽性多因素回歸分析

3 討論

念珠菌為真菌中最常見的一種，它可以侵犯黏膜、內臟以及皮膚，患者感染念珠菌后可表現為急性炎癥、亞急性炎癥以及慢性炎癥，大多數感染都為繼發性感染[3]。念珠菌的種類有很多，但是對人體能夠致病的僅有幾種，其中以白色念珠菌最為常見，其致病力也最強，其他包括克柔念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及熱帶念珠菌等[4，5]。白色念珠菌致病力較強的機制在于其細胞壁上的甘露多糖對機體免疫力細胞具有抑制作用，同時其分泌的磷酸酯酶A可以破壞機體細胞膜，使其更容易侵入到細胞內進行繁殖，而其分泌的溶血磷酸酯則能夠保護其生長繁殖[6]。本研究中168 例AECOPD 下呼吸道標本念珠菌陽性的患者中，白色念珠菌所占比例最高，達到81.55%，與上述觀點一致。AECOPD 治療的過程中經常會應用到廣譜抗生素，容易引發機體內菌群失調，隨之出現念珠菌的繼發性感染；并且隨著醫學的進步，抗菌藥物的種類越來越多，抗菌作用越來越強，深部念珠菌感染的問題日益嚴重，得到了更多專業人士的關注[7，8]。但是當AECOPD 患者感染念珠菌的早期，很難從臨床癥狀和常規檢查中獲得診斷依據，即使下呼吸道分泌物培養或涂片念珠菌陽性，也很難確定是念珠菌感染，還是僅僅為定植[9，10]。因此對AECOPD 進行治療時，對于念珠菌感染給予積極預防更為重要，需要臨床工作者對念珠菌感染的危險因素有更深入的了解。

本研究發現，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈應用糖皮質激素＞7 d 以及抗生素使用＞10 d 為AECOPD 患者下呼吸道標本念珠菌陽性的危險因素。本研究顯示，年齡≥70 歲的老年人是念珠菌陽性的危險因素。隨著年齡的增長，呼吸系統的結構和生理功能均發生一系列的改變，胸廓順應性以及肺彈性回縮力均呈下降的趨勢，呼吸道粘膜發生退行性萎縮，相應部位的腺體亦逐漸萎縮，且分泌減少，氣道凈化能力下降，同時年齡相關性肌萎縮和營養情況欠佳，降低了呼吸肌的力量，影響了肺的天然防御機制，更容易出現多種真菌的混合生長，尤其是念珠菌；而且大部分70 歲以上的老年人在住院期間均為臥床休息治療，活動量相對較少，其排痰功能相對較差，這也導致老年人更容易發生下呼吸道的念珠菌定植或者感染[11，12]。本研究顯示抗生素使用天數＞10 d 是念珠菌陽性的危險因素?？股氐拈L時間使用會導致機體微生態的失衡和菌群失調，為真菌的生長創造有利的環境[13，14]。所以臨床上抗生素的合理使用非常重要，AECOPD 患者治療過程中要避免抗生素的過度使用。本研究顯示，糖皮質激素的長時間使用是導致下呼吸道念珠菌陽性的危險因素之一，包括吸入ICS 以及ICS/LABA。糖皮質激素作為AECOPD 患者治療過程中的常用藥物，具有抗炎和抑制免疫反應的作用，合理應用非常重要，如果運用得恰到好處，可以起到減輕炎癥反應的作用，提升治療效果；反之會引起較多的不良反應[15，16]。糖皮質激素的應用可能會對單核巨噬細胞以及多核粒細胞產生抑制作用，進而使T 淋巴細胞功能失調，降低機體免疫力，造成下呼吸道念珠菌的生長繁殖[17]。除此之外，本研究還顯示按需吸入SABA 也是下呼吸道念珠菌陽性的危險因素，但吸入LABA 卻非下呼吸道念珠菌陽性的危險因素，而吸入用SABA 和吸入用LABA 兩種藥物同樣并無糖皮質激素的成分，具體機制目前還無法定論，相關學術資料比較少，也可能與本研究病例數偏少有關，需要今后進一步研究以保證結論的嚴謹性。本研究顯示，住院時間超過30 d 和住ICU 時間超過20 d 為下呼吸道念珠菌陽性的危險因素?；颊咦≡簳r間長，說明接受治療的時間長，長時間使用抗生素和糖皮質激素的可能性就增加；而患者住ICU 的時間越長，說明病情越重，使用無創或有創呼吸機輔助通氣的概率越高，更容易造成氣道屏障功能破壞，易出現下呼吸道念珠菌定植或感染。臨床一般認為患者白細胞顯著升高表明感染情況較重，可能會存在大量使用抗生素的情況；患者PaCO2越高，PaO2越低，酸中毒越明顯，機體越有利于真菌的生長，而且使用呼吸機的概率會更高，也會導致念珠菌定植的風險增加。但本研究顯示，上述因素在試驗組和對照組之間無差異（P＞0.05）。因本研究為回顧性研究，而且病例數量有限，在相關因素的統計方面可能存在片面性，在以后的研究中將擴大研究的病例數，并進一步開展相關的前瞻性研究。本研究發現，兩組中近1 年內入院次數＞4 次和吸入LABA 之間存在差異（P＜0.05），雖然其在多因素回歸分析結果中未顯示為獨立危險因素，但臨床工作中還是要關注這兩個相關因素。

綜上所述，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈應用糖皮質激素＞7 d 和抗生素使用＞10 d為AECOPD 患者下呼吸道念珠菌陽性重要的獨立危險因素。因此在AECOPD 患者的臨床治療過程中，應綜合考慮患者的年齡、住院和治療用藥情況，及時采取相應的預防措施，盡量減少下呼吸道念珠菌的定植或感染，更好改善患者的預后。