妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清硫酸基轉(zhuǎn)移酶2A1水平預(yù)測(cè)新生兒結(jié)局的臨床研究

劉洋，樊天云，封淼

（南陽市第一人民醫(yī)院 產(chǎn)二科，河南 南陽 473000）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠中晚期常見疾病，主要表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢等，產(chǎn)后很快能夠恢復(fù)正常，但I(xiàn)CP 對(duì)新生兒有嚴(yán)重不良影響，可能造成新生兒窒息、宮內(nèi)死胎等不良結(jié)局［1］。故早期準(zhǔn)確診斷ICP，找出可預(yù)測(cè)新生兒結(jié)局的有效指標(biāo)尤為重要。硫酸基轉(zhuǎn)移酶2A1（sulfotransferase 2A1,SULT2A1）是肝臟正常運(yùn)轉(zhuǎn)中必不可少的“催化劑”，在膽汁酸硫酸化中起到關(guān)鍵作用，能夠加速疏水性膽汁酸盡快排出，與膽內(nèi)淤積密切相關(guān)［2-3］。而ICP 患者膽汁淤積程度與新生兒結(jié)局密切相關(guān)，故提示血清SULT2A1 可能與新生兒結(jié)局存在一定聯(lián)系。基于此，本研究進(jìn)一步探討ICP患者血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)新生兒結(jié)局的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南陽市第一人民醫(yī)院2019 年1 月至2020年1 月收治的81 例ICP 患者作為研究對(duì)象。年齡21～37 歲，平均（29.04±4.19）歲；初產(chǎn)婦64 例，經(jīng)產(chǎn)婦17 例；孕次1～4 次，平均（2.47±0.63）次；孕周27～36 周，平均（31.53±2.11）周。本研究已通過南陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》［4］ICP 相關(guān)疾病標(biāo)準(zhǔn)；②單胎妊娠；③家屬及本人簽署知情同意書；④無骨盆畸形、產(chǎn)道異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期糖尿病、高血壓等；②皮膚病導(dǎo)致的皮膚瘙癢；③妊娠期急性脂肪肝；④宮內(nèi)感染。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 待ICP 患者入院確診后，無菌條件下采集患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min 離心10 min 取上清液，裝入EP 試管內(nèi)，置于-80℃冰箱待檢。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 取待檢血清，應(yīng)用美國(guó)Beckman 公司AU5800 全自動(dòng)生化分析儀行酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清SULT2A1 水平，試劑盒由上海藍(lán)基生物科技有限公司提供。

1.4 新生兒結(jié)局

告知所有患者定期到院進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者疾病進(jìn)展、孕周等情況在適當(dāng)條件下進(jìn)行促成熟治療，參照治療情況選擇剖宮產(chǎn)或陰道分娩終止妊娠。以新生兒早產(chǎn)、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡、胎兒窘迫、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等不良分娩情況為新生兒不良結(jié)局，將所有新生兒分為不良結(jié)局組與良好結(jié)局組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)血清SULT2A1 水平對(duì)ICP 患者新生兒結(jié)局的影響；繪制ROC 曲線得到曲線下面積（AUC），檢驗(yàn)血清SULT2A1 水平對(duì)ICP 患者新生兒結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值：AUC<0.5 無價(jià)值，0.5～0.7 診斷價(jià)值較低，0.7～0.9診斷價(jià)值中等，>0.9 診斷價(jià)值高。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒結(jié)局

81 例患者中，不良結(jié)局發(fā)生32 例（39.51%），其中新生兒窒息13 例（16.05%）、胎兒窘迫17 例（20.99%）、早產(chǎn)9 例（11.11%），良好49 例（60.49%）。

2.2 不同新生兒結(jié)局基線資料比較

兩組新生兒體重、胎齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不良結(jié)局組總膽汁酸水平較良好組高，SULT2A1 水平、Apgar 評(píng)分較良好組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組不同新生兒結(jié)局基線資料比較（）

表1 兩組不同新生兒結(jié)局基線資料比較（）

2.3 血清SULT2A1 水平對(duì)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的影響分析

將血清SULT2A1 水平作為協(xié)變量，ICP 患者新生兒結(jié)局作為因變量（0=未發(fā)生不良結(jié)局，1=發(fā)生不良結(jié)局），經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清SULT2A1 低表達(dá)可能是誘發(fā)ICP 患者新生兒不良結(jié)局的影響因素見表2。

表2 血清SULT2A1 水平對(duì)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的影響分析

2.4 血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的價(jià)值分析

將血清SULT2A1 水平作為檢驗(yàn)變量，將ICP患者新生兒結(jié)局作為狀態(tài)變量（0=未發(fā)生不良結(jié)局，1=發(fā)生不良結(jié)局），繪制ROC 曲線（見圖1），結(jié)果顯示，血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)ICP 患者新生兒不良結(jié)局發(fā)生的AUC>0.8，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)各指標(biāo)取最佳閾值取值時(shí)，可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值。見表3。

表3 血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的價(jià)值分析

圖1 血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的價(jià)值分析

3 討論

ICP 發(fā)生與雌激素相關(guān)，通常情況下，孕婦中晚期雌激素水平偏高，直接對(duì)肝臟細(xì)胞功能造成影響，使肝細(xì)胞膽汁分泌受到阻礙，影響膽汁分泌至膽管中，造成肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，使回流到血液的膽汁酸增高而引發(fā)ICP。也有學(xué)者［5-6］認(rèn)為，遺傳因素、環(huán)境因素與ICP 也有一定關(guān)聯(lián)。目前，臨床多認(rèn)為總膽汁酸（total bile acid,TBA）水平增高是判定ICP 的重要指標(biāo)，且ICP 患者體內(nèi)特有的TBA 升高會(huì)直接引發(fā)新生兒宮內(nèi)缺氧，導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局發(fā)生。但因TBA 水平在其他肝膽疾病（如乙肝、急慢性肝炎、肝硬化等）中也呈高表達(dá)［7］。因此以TBA 判定ICP 對(duì)新生兒的結(jié)局尚存不足，需進(jìn)一步找尋更具價(jià)值的診斷指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，不良結(jié)局組總膽汁酸水平較良好組高，SULT2A1 水平、Apgar 評(píng)分較良好組低，提示ICP 患者TBA 高水平會(huì)對(duì)新生兒結(jié)局造成影響，不利于預(yù)后，且SULT2A1 越高，新生兒結(jié)局越好。硫酸化是膽汁酸代謝的主要途徑，也是疏水性膽汁酸的重要解毒途徑，SULT2A1 作為硫酸基轉(zhuǎn)移酶的一員，參與類固醇激素在機(jī)體的硫酸化過程［8］。文獻(xiàn)報(bào)道［9］，SULT2A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移起到抑制作用，過低表達(dá)利于癌細(xì)胞侵襲、增殖。同時(shí)，SULT2A1 還屬于膽汁酸肝內(nèi)合成的關(guān)鍵酶，當(dāng)機(jī)體膽汁酸含量過高時(shí)，在SULT2A1 作用下，對(duì)膽汁酸進(jìn)行硫酸化，增強(qiáng)其水溶性，使之成為初級(jí)結(jié)合型膽汁酸，減少因過高水平對(duì)肝細(xì)胞的毒性。文獻(xiàn)報(bào)道［10］，當(dāng)SULT2A1 水平低表達(dá)時(shí)，無法有效提升膽汁酸水溶性，使其排出受到阻礙，導(dǎo)致膽汁酸在體內(nèi)淤積，對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，引發(fā)ICP 發(fā)生，而高水平膽汁酸體內(nèi)淤積會(huì)加速釋放前列腺素，引發(fā)子宮收縮，進(jìn)而增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，當(dāng)母體高含量膽汁酸進(jìn)入胎盤，其細(xì)胞毒性直接對(duì)胎兒造成傷害，使胎兒窘迫、新生兒窒息的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。提高新生兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步探究ICP 患者SULT2A1 水平與新生兒結(jié)局的關(guān)系，本研究進(jìn)行線性回歸及繪制ROC 曲線，其中經(jīng)線性回歸結(jié)果顯示，血清SULT2A1 水平低表達(dá)可能是誘發(fā)ICP患者新生兒不良結(jié)局的影響因素，提示SULT2A1水平低表達(dá)可能參與ICP 患者不良新生兒結(jié)局過程，初步證實(shí)上述猜測(cè)。進(jìn)一步經(jīng)ROC 曲線檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血清SULT2A1 水平預(yù)測(cè)ICP 患者新生兒不良結(jié)局發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可考慮將其用于ICP患者早期預(yù)測(cè)新生兒結(jié)局評(píng)估的潛在指標(biāo)。

綜上所述，血清SULT2A1 低表達(dá)參與了ICP的發(fā)生，與ICP 患者發(fā)生不良新生兒結(jié)局關(guān)系密切，臨床可通過檢測(cè)SULT2A1 水平以預(yù)測(cè)ICP 患者不良新生兒結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為早期防治提供可靠依據(jù)。