雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合大劑量阿托伐他汀與氟伐他汀治療ACS行直接PCI患者的獲益和安全性分析

李國松，危之萍，郭奕利，王志堅，陳賽勇

（1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部， 廣東 深圳 518036；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳 518036）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床上常見的一種急重癥，主要由急性心肌缺血引起，發(fā)病基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定破裂或糜爛形成血栓進(jìn)而堵塞冠狀動脈[1-3]。血小板的激活在發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[4-5]。ACS包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛。臨床治療常需進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），及時應(yīng)用可起到挽救患者生命的作用[6-7]。阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷可抑制血小板的聚集，是PCI術(shù)中和術(shù)后常用的藥物，聯(lián)合使用可更好的避免血栓形成[8-9]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，大劑量應(yīng)用他汀類藥物可調(diào)節(jié)血脂、減少心肌缺血程度[10]，減少致殘率和死亡率，相關(guān)指南建議ACS患者使用高劑量強(qiáng)效他汀類藥物進(jìn)行治療[11]。本研究旨在比較阿托伐他汀80 mg·d-1和氟伐他汀40 mg·d-1聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療ACS的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院急診科2018年3月- 2020年1月期間收治的98例行直接PCI的ACS成年患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀組和氟伐他汀組，每組各49例，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，批件號：2018-0153。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有入選患者都有典型且不同程度的原發(fā)性疼痛或不適，并通過心電圖、心臟指數(shù)評估和肌鈣蛋白水平測定診斷為ACS；③患者接受直接PCI治療；④患者及其家屬同意進(jìn)行相關(guān)實驗室檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、腦等重要器官功能障礙者或惡性腫瘤患者；②對本研究所使用藥物存在禁忌；③并發(fā)消化道潰瘍、出血或內(nèi)臟出血；④凝血功能障礙；⑤近期使用過華法林或進(jìn)行過溶栓治療；⑥藥物無法控制的高血壓或近期出現(xiàn)較大創(chuàng)傷。

1.2 治療方法

兩組患者行直接PCI，操作按標(biāo)準(zhǔn)Seldinger法進(jìn)行，若患者血管狹窄程度超過70%則需植入支架。給予患者阿司匹林、氯吡格雷以及低分子肝素治療，PCI術(shù)前阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg·d-1，氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg·d-1，PCI術(shù)后阿司匹林維持劑量為100 mg，qd，po，氯吡格雷75 mg，qd，po，低分子肝素4100 IU，bid，ih。阿托伐他汀組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀80 mg，qn，po；氟伐他汀組則加用氟伐他汀治療，劑量為40 mg，qn，po；依據(jù)患者病情酌情給予β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、CCB及ACEI治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①PCI前（入院時）和PCI后1周和6周時的心臟彩超指標(biāo)：左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左室收縮末期容積（left ventricular end systolic volume , LVESV）和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。②PCI前（入院時）和PCI后（PCI結(jié)束后2周）血清炎癥因子C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、心肌酶肌鈣蛋白（cardiac troponin, cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）和α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平。③術(shù)后6個月主要心血管不良事件發(fā)生率。④住院期間包含出血、頭痛、皮疹、肝功能損害、白細(xì)胞減少、血小板減少、呼吸困難、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以“%”表示，采用χ2檢驗或確切概率法，檢驗水準(zhǔn)均為α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

收集兩組患者的一般資料，對一般資料進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較. n = 49Tab 1 Comparison of general information between the two groups. n = 49

2.2 心臟彩超指標(biāo)

術(shù)前兩組的LVEDD、LVESD、LVEDV和LVEF比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P > 0.05）；術(shù)后1周兩組的LVEDD、LVESD和LVEDV比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P >0.05），但氟伐他汀組的LVEF顯著高于阿托伐他汀組（P < 0.05）；術(shù)后6周氟伐他汀組LVEDD、LVESD和LVEDV顯著低于阿托伐他汀組（P < 0.05），LVEF顯著高于阿托伐他汀組（P < 0.05）。見表2。

表2 PCI前后兩組患者心臟彩超指標(biāo)比較. n = 49Tab 2 Comparison of indexes of cardiac color doppler ultrasound between the two groups before and after PCI. n = 49

2.3 心肌酶譜及CRP水平

術(shù)前兩組患者心肌酶譜指標(biāo)及血清hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[（14.58±8.01）vs（14.37±7.24），P = 0.892]，術(shù)后兩組患者血清hs-CRP明顯降低，且氟伐他汀組明顯低于阿托伐他汀組[（4.29±2.97）vs（8.54±3.16），P < 0.05]，術(shù)后兩組患者血清cTnI、CK-MB、CK、α-HBDH均明顯降低，且氟伐他汀組明顯低于阿托伐他汀組（P < 0.05），詳見表3。

表3 PCI術(shù)前和術(shù)后2周兩組患者心肌酶譜指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of myocardial zymogram indexes between the two groups before and two weeks after PCI

2.4 主要心臟不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率

術(shù)后氟伐他汀組主要心臟不良事件總發(fā)生率及住院期間其他不良反應(yīng)發(fā)生率與阿托伐他汀組比較無明顯差別（χ2= 0.740，P = 0.505和χ2= 0.049，P =0.825），詳見表4、表5。

表4 術(shù)后兩組患者主要不良心血管事件比較. 例（%）Tab 4 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups. case (%)

表5 兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較. 例（%）Tab 5 Comparison of incidence of adverse reactions during hospitalization between the two groups. case (%)

3 討論

心血管疾病中ACS為常見的急癥，如不能得到及時的治療將會危及患者生命，患者一旦確診為ACS，應(yīng)在第一時間給予抗血小板和溶栓治療[12-13]，有條件的應(yīng)開展直接PCI介入治療。ACS患者臨床癥狀具有多樣性，但其發(fā)病的病理生理都是以動脈粥樣斑塊的破裂為基礎(chǔ)，若使用單一藥物進(jìn)行溶栓或抗血小板治療效果往往并不理想，臨床上通常是在PCI介入治療的基礎(chǔ)上采用多藥聯(lián)合治療，確保安全性的同時提高療效。

阿司匹林為臨床上抗血小板治療的常規(guī)藥物，其抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）以減少血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的形成，同時還可抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的過程，進(jìn)而發(fā)揮良好的抗血小板聚集的作用；氯吡格雷可抑制血小板釋放血清素，同時抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板活化。他汀類藥物是臨床上常用的一種調(diào)血脂藥物，可抑制肝臟合成膽固醇限速酶HMG-CoA還原酶的活性，HMG-CoA還原酶活性受到抑制，一方面可以減少機(jī)體合成膽固醇，另一方面還可增強(qiáng)肝臟攝取清除膽固醇的能力，因此具有較好的降脂效果。臨床研究[14-15]表明，他汀類藥物對于治療心血管疾病療效顯著，可提高斑塊的穩(wěn)定性、抗炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移等，最終發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，降低急性冠脈綜合征的死亡率，改善患者的預(yù)后，減少復(fù)發(fā)率等。本研究所用的氟伐他汀不良反應(yīng)較為輕微，并且多具有一過性，通常在減量或停藥后即可恢復(fù)正常，其安全性被臨床廣泛認(rèn)同，阿托伐他汀也是臨床常用的他汀類藥物之一。但目前對于兩藥治療ACS患者的有效性和安全性的比較研究鮮有報道。

本研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后6周氟伐他汀組患者的心臟彩超指標(biāo)優(yōu)于阿托伐他汀組，LVEDD、LVESD和LVEDV更低，LVEF更高；氟伐他汀比阿托伐他汀在減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)方面更優(yōu)，在降低患者血清hs-CRP、cTnI、CK-MB、CK、α-HBDH水平方面效果更好，同時與阿托伐他汀組相比，氟伐他汀組患者的再發(fā)心絞痛發(fā)生率等主要心血管不良事件總發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，二者安全性相當(dāng)。

綜上，本研究結(jié)果證實在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量氟伐他汀，比聯(lián)合大劑量阿托伐他汀效果更佳，且二者安全性相當(dāng)，臨床可適當(dāng)借鑒。由于本研究樣本量較小，故后期還需要更多循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)加以驗證。