基于電流擾動法阻抗測量的 經顱電刺激裝置研究

徐 碩 徐 坤 李 棋 陳俊語 許 赟

（國家脈沖強磁場科學中心（華中科技大學） 武漢 430074）

0 引言

經顱電刺激（transcranial Electrical Stimulator, tES）是一種非侵入式精神類疾病治療手段，具有低成本、易操作、無創性、副作用小等顯著優勢[1]。在治療帕金森疾病、抑郁癥、癲癇和腦卒中等疾病中都展現了較好的療效[2-6]，具有巨大的臨床應用價值和商業潛力。從經顱電刺激技術出現至今，單通道電刺激的相關研究已經較為充分，并廣泛應用于臨床醫療領域[7-8]。隨著電刺激技術的發展，多通道電刺激憑借高聚焦度、高靈活度、深度刺激、精確定位、多點同步刺激等傳統單通道電刺激不具備的出色表現，成為近年來的研究熱點[9-11]。

電刺激期間常見的安全性問題主要包括電極脫落、電極接觸不良以及電極失效導致的電化學反應等[12]。多通道電刺激有效提高刺激效果的同時，也增加了出現安全性問題的風險，對電刺激的安全性和可靠性提出了更加嚴格的要求。電極阻抗作為皮膚和電極狀態的直接表征量，能有效反映皮膚接觸狀態及電極電化學環境變化，將其作為安全性監測的評價指標可以及時定位并糾正異常故障，因此，電極阻抗的測量及故障定位對評估刺激安全性有著重要意義[13-14]。

目前的多通道經顱電刺激裝置以美國Soterix Medical公司的HD-tES高精度經顱電刺激儀和德國NeuroConn公司的DC-STIMULATOR MC電刺激器為主，上述電刺激裝置的電極阻抗監測主要采用直接測量法。由于電極間的串擾會使得電極電位中同時包含自相關電位（源自本電極注入電流）和串擾電位（源自其他電極注入電流），直接測量法無法消除串擾電位的影響，測量誤差較大[15]，難以定位故障電極。文獻[16]提出一種四電極推導法，分別在待測電極和參考電極上施加電壓，從而推測電極阻抗，這種分時測量的方法避免了電極串擾，但并不適用于要求持續工作的經顱電刺激裝置。文獻[17]提出一種交流預測法，通過在刺激電流上疊加交流、小幅值電流，以特定頻率的交流阻抗預測電極阻抗。這種方法在不中斷刺激的前提下能有效分離電極串擾，定位故障電極，但會引入因阻抗頻率依賴特性造成的誤差，同時外加電極或電流源的實現方法也極大增加了裝置的復雜度。

針對目前阻抗監測存在的技術難點，在交流預測法的基礎上提出一種電流擾動法。通過在刺激波形上疊加電流擾動量，對多電極拓撲串擾解耦，從而測量任意N×1電極拓撲中的電極阻抗，實現對故障電極的定位與識別。本文設計了復合放大器增強型Howland電流源電路和基于電流擾動法的阻抗檢測電路，以Labview平臺搭建用戶操作界面，以現場可編程門陣列（Field Programmable Gate Array, FPGA）作為控制器，搭建了多通道多模式經顱電刺激裝置。在此基礎上，實現了多種刺激模式的靈活切換以及不同刺激參數的調節。最后通過該裝置進行一系列人體實驗，驗證了電流擾動法在線測量多電極阻抗的可行性，以及電流擾動法在不同故障情況下對故障電極的定位能力。

1 電流擾動法簡介

對于電極阻抗，其電壓降和電流之間的復雜關系為條件線性效應。當電流接近零時電極過電位主導電壓降，電壓降和電流呈劇烈非線性，電極阻抗處于非線性區域；當電流較大時電極電壓降和電流之間呈線性關系，電極阻抗表現為電阻特性[18]。電流擾動法基于電壓和電流的條件線性效應，在刺激電流上疊加短時間、小幅值電流擾動量，對多電極拓撲串擾解耦，分離自相關電位和串擾電位，進而求得電極阻抗、定位故障電極。以經顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）模式下的2×1電極拓撲（電極與刺激通道一一對應）為例介紹電流擾動法原理。

將經顱直流電刺激中的電極分為與參考電位之間有電流源的有源電極（Active Electrode, AE）以及與參考電位之間無電流源的無源電極（Passive Electrode, PE），PE為公共電流返回通道。將2×1多電極拓撲（2AE+1PE）刺激模型等效為集總參數組成的電路[17]，其示意圖如圖1所示，主要包括3個電極阻抗和組織阻抗網絡。圖中，S1、S2為電流源；Rt1、Rt2分別為AE1和AE2的組織阻抗，Rt3為PE的組織阻抗；RAE1、RAE2分別為AE1和AE2的電極阻抗，RPE為PE的電極阻抗；i1為流經AE1和PE的電流，i2為流經AE2和PE的電流。

圖1 2AE+1PE電刺激模型 Fig.1 2AE+1PE electrical stimulation model

由圖1b可知，左側回路的電壓V1和右側回路的電壓V2可分別表示為

定義Vij（i=1,2，j=1,2）為電流源Si對Vj的貢獻電壓，它是電流i的函數。當i=j時，Vij為當前AE電極注入電流的函數（如AE1上的V11是電流i1的函數），稱之為自相關電位。當i≠j時，Vij為其他AE電極注入電流的函數（如AE1上的V21是電流i2的函數），稱為串擾電位。

則有

從式（3）～式（6）得到包含電極阻抗和部分組織阻抗的表達式，以RAE1為例，有

由式（7）可見，等式右側同時包含自相關電位和串擾電位。串擾電位的產生是由于存在電流公共導電通道，在某一電極的注入電流從額定值到零的變化過程中，公共導電通道始終會存在其他電極注入的電流，因此，公共導電通道上的電壓降和電流始終處于線性區域。而自相關電位存在獨有的導電通道，在電流的全范圍變化中存在非線性區域。因此，自相關電位與對應的電流之間是條件線性的（無法直接測量），串擾電位與對應的電流之間是線性的（可以直接測量）[18]。

將式（1）代入式（7），得到僅包含串擾電位的阻抗（電極阻抗和部分組織阻抗）表達式為

在i1上疊加小幅值、短時間直流階躍信號Δi1，此時AE2上的電壓波動就是ΔV12，然后線性預測對應的串擾電位V12，同樣地，V21通過電流i2的擾動預測為

將式（9）、式（10）代入式（8）得

AE2和PE的計算與AE1類似，有

電極阻抗的變化量如ΔRPE可表示為

式中，RPE1、ΔV(12)1、Δi(1)1和RPE2、ΔV(12)2、Δi(1)2分別為相鄰兩次電流擾動下的電極阻抗、串擾電壓變化量和電流變化量；Rt3為PE的組織阻抗，近似不變。

式（11）～式（13）實現了對自相關電位和串擾電位的分離，可以近似計算各電極阻抗并用于故障定位。一方面，組織阻抗的阻值遠小于電極阻抗，因此，數值上式（11）～式（13）可以表征電極阻抗。另一方面，當電極故障發生導致電極阻抗異常變化時，電極阻抗的變化量可以準確體現在式（14）中。電流擾動法適用于任意N×1電極拓撲串擾解耦，求解電極阻抗和定位故障電極。

電流擾動法同樣適用于經顱交流電刺激（transcranial Alternating Current Stimulation, tACS）和經顱脈沖電刺激（transcranial Pulse Current Stimulation, tPCS），分別在主刺激波形上疊加有限周期的同頻同相、小幅值交流和直流擾動，以電壓波動預測串擾電位，進而實現多電極拓撲串擾解耦，完成阻抗在線監測[19]。對于預調制電刺激，其本質是多種頻率疊加的tACS，阻抗監測方法同上。

2 多通道經顱電刺激裝置設計

多通道經顱電刺激裝置的總體設計框圖如圖2所示，主要劃分為三個部分：多通道刺激源、控制檢測模塊、Labview和FPGA軟件設計。多通道刺激源實現高精度刺激電流輸出，控制檢測模塊實現基于電流擾動法的阻抗信號采集，軟件部分發送指令并驅動上述兩個模塊，Labview和FPGA之間通過ESP8266、WIFI模塊進行數據傳輸。

圖2 裝置總體設計框圖 Fig.2 Overall design block diagram of device

以8通道經顱電刺激裝置為例，依照國際主流的電刺激裝置參數標準和臨床需求，制定了本裝置的主要參數見表1。

表1 8通道經顱電刺激裝置參數 Tab.1 Parameters of 8-channel transcranial electrical stimulation device

2.1 多通道刺激源設計

多通道刺激源輸出指定波形的刺激電流，刺激源的設計直接決定了電刺激裝置的整體性能。刺激強度和輸出精度是刺激源的兩個關鍵參數。考慮到目前標準電刺激安全規范要求刺激強度一般情況下不超過2mA，因此，本裝置將單個通道的刺激強度幅值限制在2mA以內。目前，主流的電刺激裝置輸出精度最高為1%，電流擾動法要求裝置誤差遠小于擾動量（5%），電流輸出精度應優化至0.5%以下。此外，需考慮實現多通道刺激的同時盡可能提高裝置的集成度[20]。

綜上考慮，多通道刺激源由高精度、多通道DAC芯片和精密恒流源電路組成。DAC芯片將驅動代碼轉換為多路電壓信號，恒流源電路將電壓信號轉換為輸出電流。選取16位AD5360作為DAC芯片，輸出精度達0.01%。該芯片同時提供16路轉換通道，允許對每路通道單獨設置，極大地提高了刺激源的集成度。

Howland電流源電路常用于恒流源電路設計，本裝置選取復合放大器增強型Howland電流源電路作為參考設計[21]，激勵源電路設計如圖3所示。R0～R4為電流源內部電阻，RL為外部負載電阻，Vin為輸入電壓。

圖3 復合放大器增強型Howland電流源電路 Fig.3 Composite amplifier enhanced Howland current source

輸出電流I為

當R1=R3、R2=R4時，輸出電流I為

輸出電流I僅與Vin、K和R0有關，與負載RL無關?？紤]器件實際工作特性，電流輸出誤差ΔI為

式中，K=R1/R2=R3/R4；Vos和Ios分別為U1的輸入失調電壓和失調電流；Vosbuf和IBbuf分別為U2的輸入失調電壓和偏置電流。

考慮到電刺激裝置刺激源輸出電壓較高（30V），U1、U2選用高壓運算放大器OPA454，輸出電壓可達50V。為了提高刺激源的輸出精度，U3選用高精度放大器OPA2188，OPA2188具有出色的交直流性能，其輸入失調電壓為25μV，偏置電流為160pA。該電路的典型電流輸出誤差低至0.81μA，輸出電流為0.5mA時，輸出誤差為0.162%，符合本裝置需求。

2.2 控制檢測模塊設計

電流擾動法要求裝置的控制檢測模塊采樣精度高、響應速度快，能夠在擾動變化期間迅速準確地按照指令采集多個通道的電壓電流信號。在此基礎上，本模塊應具備較好的可擴展性及集成度。

因此，控制檢測模塊由精密ADC芯片和精密多路復用器組成。多路復用器將多個通道的輸入信號選擇性輸出至ADC芯片，僅一塊ADC芯片即可實現多路信號的采集。16位ADC芯片INA226同時具備電壓、電流轉換功能，其最大增益誤差為0.1%。INA226具有16個可編程地址，極大提高了本模塊的可擴展性，滿足本裝置設計要求。精密互補金屬氧化物半導體多路復用器TMUX1104具有高達數十兆赫的頻率響應，能夠實現各通道信號的快速切換。TMUX1104具有極低的導通泄露電流（3pA）和導通電阻（2Ω），廣泛應用于高精度的測量場合?？刂茩z測模塊框圖如圖4所示。

圖4 控制檢測模塊框圖 Fig.4 Block diagram of control monitoring module

2.3 軟件設計

基于Labview的人機交互界面輸出刺激指令至FPGA，FPGA接收Labview的刺激指令，相應地驅動刺激源輸出指定刺激波形。同時，FPGA接收來自控制檢測模塊的電壓電流數據，處理為阻抗數據后發送至Labview平臺。

Labview人機交互界面如圖5所示，包括刺激參數設置以及在線阻抗監測功能。刺激參數設置包括對刺激波形、輸出幅值、刺激時間等參數的設置。同時，上位機實時接收來自FPGA的阻抗數據。當某通道阻抗值變化超過30%時，相應通道的指示燈報警，刺激結束。

控制器作為電刺激裝置的核心，完成與上位機 通信、驅動DAC、ADC芯片的功能?？紤]到本裝置要求控制器處理數據能力強、易于擴展。選用FPGA芯片EP4CE6F17C8，其優勢在于處理速度快、體系結構靈活?；贔PGA的刺激階段流程如圖6所示。FPGA上電后等待上位機開始指令，接著對刺激波形、幅值等刺激參數初始化，以100μA電流進行預刺激，預刺激結束后進入主刺激階段，主刺激期間每隔一定時間間隔進行一次阻抗監測，檢測到阻抗異常后，刺激結束。

圖5 電刺激裝置上位機 Fig.5 Electrical stimulation device host computer

圖6 刺激階段流程 Fig.6 Stimulation phase flow chart

3 實驗驗證

依照上述設計方案，搭建了一臺8通道經顱電刺激裝置樣機，如圖7所示。在此樣機上對輸出波形進行測試，通過經顱直流電刺激模式下的2×1電極拓撲阻抗監測實驗，驗證了電流擾動法測量電極阻抗的可行性，并完成了多種電極故障狀況下的故障電極定位實驗。

圖7 多通道經顱電刺激裝置電路實物 Fig.7 Multi-channel transcranial electrical stimulation circuit

3.1 阻抗監測實驗

首先在0～2mA（步長0.5mA）輸出電流范圍、0～10kΩ（步長2kΩ）負載范圍內對輸出精度進行 多次重復測試，每個輸出電流對應100組測試數據。輸出精度箱線圖如圖8所示，輸出誤差隨輸出電流增加而略有增大，在最大輸出電流時輸出精度優于0.4%，滿足設計需求。

圖8 輸出精度箱線圖 Fig.8 Box plot of output accuracy

以2×1電極拓撲為例，在實驗樣機上采用電流擾動法進行正常工況下的阻抗監測實驗。實驗開始前，用生理鹽水清洗皮膚，將4cm×4cm的橡膠電極用綁帶固定在左前臂，PE位于兩個AE中間并相距5cm，三者呈一字形排列，確保各電極下導電凝膠的均勻填充。在電刺激期間，每隔10s對各通道刺激波形逐次施加0.25s、10%的電流擾動[16]，實驗結果如圖9a所示。

根據電流擾動法原理，對擾動前后的電壓電流擾動量采集處理，得到各通道的電極阻抗數據如圖9b所示，刺激期間電極阻抗呈緩慢下降趨勢。

圖9 正常工況阻抗監測 Fig.9 Impedance monitoring under normal conditions

3.2 故障檢測實驗

電極脫落、電極接觸不良以及電極失效導致的電化學反應等故障發生時，電極阻抗會異常變化。 以2×1電極拓撲的接觸不良為例，模擬AE、PE、AE+PE、2AE及2AE+PE電極故障，驗證電流擾動法識別故障并定位故障電極的能力。

故障檢測實驗過程同阻抗監測實驗。

在主刺激期間第90s，減小AE2接觸面積50%，模擬AE2接觸不良工況。實驗結果如圖10a所示，當對某通道施加電流擾動時，其他通道的電壓也會變化，即為串擾電位。

當刺激期間AE2接觸不良時，通道二電極電位明顯抬升。

根據電流擾動法得到各電極阻抗如圖10b所 示，AE1和PE電極阻抗基本不變，AE2電極阻抗變化約60%，電流擾動法實現了對AE故障的識別與定位。

圖10 AE故障阻抗監測 Fig.10 AE fault impedance monitoring

在主刺激期間第90s，減小PE接觸面積50%，模擬PE接觸不良工況。PE故障阻抗監測如圖11所示。

圖11 PE故障阻抗監測 Fig.11 PE fault impedance monitoring

當刺激期間PE接觸不良時，通道一、二電極電位明顯抬升。根據電流擾動法得到各電極阻抗，AE1和AE2電極阻抗受PE故障的影響分別下降了15%和10%，PE電極阻抗變化約60%。

在主刺激期間第80s和第110s，分別減小AE1和AE2接觸面積50%，模擬AE1、AE2接觸不良工況。雙AE故障阻抗監測如圖12所示。

圖12 雙AE故障阻抗監測 Fig.12 Double AE fault impedance monitoring

當刺激期間AE1和AE2接觸不良時，AE1和AE2電極阻抗分別變化約50%和75%。

在主刺激期間第82s和第84s，分別減小AE2和PE接觸面積50%，模擬AE2、PE同時接觸不良工況。AE+PE故障阻抗監測如圖13所示。

當刺激期間AE2和PE接觸不良時，AE2和PE的電極阻抗分別在故障時間點變化54%和47%，電流擾動法實現了對AE+PE故障的識別與定位。

在主刺激期間第70s、90s和110s，分別減小AE1、AE2和PE接觸面積50%，模擬三電極接觸不良工況。2AE+PE故障阻抗監測如圖14所示。

圖13 AE+PE故障阻抗監測 Fig.13 AE+PE fault impedance monitoring

圖14 2AE+PE故障阻抗監測 Fig.14 2AE+PE fault impedance monitoring

由圖14可見，當刺激期間AE1、AE2和PE接觸不良時，3個電極在各自故障時間點的電極阻抗分別變化了50%、35%和90%，電流擾動法實現了對2AE+PE故障的識別與定位。

3.3 刺激模式實驗

本裝置提供用于臨床實驗的經顱直流電刺激、經顱交流電刺激、經顱脈沖電刺激及預調制電刺激，四種電刺激波形如圖15所示，四種模式的波形均符合經顱電刺激標準協議[22-23]。

各刺激通道具有獨立輸出刺激波形能力，用戶 根據需求任意組合輸出波形，直流+交流電刺激模式如圖16所示，通道一輸出直流電刺激，通道二輸出交流電刺激。

圖15 四種電刺激波形 Fig.15 Four electrical stimulation waveforms

圖16 直流+交流電刺激模式 Fig.16 DC + AC electrical stimulation model

4×1（4個有源電極+1個無源電極）直流電刺激實驗如圖17所示，4個有源電極的刺激電流均為0.5mA，無源電極的返回電流為4路刺激電流之和2mA。

圖17 4×1電極拓撲電刺激 Fig.17 4×1 electrode topology electrical stimulation

4 結論

本文針對現有阻抗監測方案測量多電極阻抗誤差較大的問題，提出一種新型阻抗測量方法——電流擾動法，通過在刺激波形上疊加短時間、小幅度的電流擾動量，實現了任意多電極拓撲中的串擾解耦，分離自相關電位和串擾電位，根據擾動引起的電壓電流變化量測量電極阻抗，并定位故障電極。設計了一種基于電流擾動法的多通道電刺激裝置。通過多電極拓撲實驗，驗證電流擾動法能夠分離串擾并測量電極阻抗，針對各類電極故障，均能識別和定位故障電極。為目前電刺激裝置的阻抗監測提供了一種簡單準確的方法。