基于卷積神經網絡的瞼板腺形態人工智能分析系統的構建

朱敏穎 林曉蕾 張祖輝 戴琦

瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）是一種慢性、彌漫性瞼板腺異常，可引起淚膜異常、眼部刺激癥狀、炎癥反應及眼表損害[1]。目前MGD的病因及發病機制尚不明確，但有研究發現瞼板腺形態和功能存在密切關聯。Pult等[2]發現瞼板腺形態缺失與淚膜脂質層厚度和穩定性密切相關。Yin等[3]研究認為瞼板腺形態上不均勻缺失與MGD密切相關。Ban等[4]認為上眼瞼瞼板腺缺失與瞼板腺分泌分數及淚膜脂質層相關。目前Arita等[5]的分級法是使用較多的評價瞼板腺形態缺失的指標，但其人工標注工作量大、效率低、誤差大?；谏疃葘W習的人工智能（artificial intelligence，AI）系統在分類及圖像識別方面的效率和精度都遠高于圖像處理算法和早期的機器學習算法，且成本大幅降低，是目前醫學診斷當中最火熱和最具有前景的發展方向。深度學習經過多年的發展，人們提出了許多深度神經網絡，其中，卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）已被成熟應用于人臉識別、文字識別、圖像檢索等多個領域[6-7]。對于物體識別、圖片分類等，CNN的準確率可以接近甚至優于人工分析方式[8-9]。Wang等[10]和Zhou等[11]使用CNN對瞼板腺萎縮進行分級，結果證明AI技術對瞼板腺萎縮的自動評價是有效的。但目前研究主要關注整個瞼板區域和萎縮區域的識別，并沒有對每根瞼板腺腺體進行檢測和評價。筆者團隊前期研究提出瞼板腺彎曲度及瞼板腺密度兩項定量評價指標[12]，可以成為AI系統的進階評價指標。本研究建立的AI系統是基于CNN的U-Net網絡構建的，該系統能夠自動處理瞼板腺圖片，識別出瞼板腺的單根腺體，并使用前期提出的瞼板腺量化評價指標來準確評估瞼板腺的各項形態參數。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年12月至2021年3月在溫州醫科大學附屬眼視光醫院杭州院區就診的60例受試者作為研究對象。其中阻塞性MGD患者32例（MGD組），健康志愿者28例（正常組）。MGD組男16例，女16例；年齡 22～50（33.28±9.28）歲；正常組男 11 例，女 17 例；年齡8～51（25.25±11.19）歲。兩組受試者性別比較差異無統計學意義（P＞0.05），但年齡比較差異有統計學意義（P＜0.01）。排除標準：（1）患有眼部疾病或已知影響眼前節解剖結構情況的患者，如有眼部炎癥、眼部手術史、佩戴隱形眼鏡和（或）外傷史；（2）有影響瞼板腺功能的全身用藥史的患者；（3）患有任何其他已知會影響淚膜的眼部疾病或全身性疾病者。所有患者均由兩位經驗豐富的眼科醫生根據眼部癥狀、瞼緣異常和瞼板腺評分診斷為阻塞性MGD。如果滿足以下3個標準中的任何一個，則患者被診斷為阻塞性MGD：（1）眼部癥狀評分≥3分；（2）瞼緣評分≥2分；和（或）（3）瞼板腺評分≥3分[13]。只測量受試者的右眼。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院醫學倫理委員會審批通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 AI模型的訓練和測試

1.2.1 圖像預處理 使用眼表分析儀（德國 OCULUS Optikgerate GmbH歐科路光學儀器有限責任公司，型號：Keratography 5M）拍攝60例受試者右眼上下眼瞼的瞼板腺圖像，并將其分為40幅訓練圖像和20幅測試圖像。訓練圖像中的瞼板腺由兩位高級職稱醫師手動標注。在訓練前，研究小組對40幅訓練圖像進行了如下的預處理。

（1）圖像轉換為灰度，如下所示：

Igray=Ir×0.299+Ig×0.587+Ib×0.114

其中，Igray是灰度值，Ir是RGB圖像的R通道的值，Ig是RGB圖像的G通道的值，Ib是RGB圖像的B通道的值。

（2）標準化。使用以下公式對圖像進行標準化：

其中，Xstd是像素標準值，Xgray是像素灰度值，μ是像素平均值，σ是像素標準偏差。

（3）歸一化。使用以下公式對圖像進行歸一化：

其中，Xnorm是像素歸一化值。

（4）直方圖用限制對比度自適應直方圖均衡調整。瞼板腺圖像不均勻，有些圖像對比度低，有些曝光過度。因此，采用對比度受限的自適應直方圖均衡化算法來提高全局對比度，防止在相對均勻的圖像區域過度放大噪聲。

（5）伽馬校正。每個像素的亮度由以下公式調整：

其中，X[范圍從（0，1）]是圖像中的原始像素值，Y是調整后的像素值。

原始的圖像（a）和預處理完成的圖像（b）見圖1。

圖1 原始圖像（a）和預處理圖像（b）

由于數據集只有40幅圖像，并且太小而無法訓練一個CNN，因此筆者通過從每個訓練圖像中隨機選擇子圖像塊來進行數據增強，然后，使用80%的子圖像用于培訓，剩下的20%用于驗證。圖2顯示了從40萬個子圖像中獲得的40幅圖像。

圖2 子圖像示例

1.2.2 系統設計與訓練 本研究所使用的CNN結構是基于U-Net網絡構建的。卷積層的濾波器數量為32、64、128、64和32。交叉熵用于損失函數，Adam用于學習速率優化。每個卷積層以整流線性單元（ReLU）作為激活函數，在兩個連續的卷積層之間使用0.2的丟失率來防止模型過度擬合。CNN模型的網絡結構見圖3。

圖3 卷積神經網絡（CNN）模型的網絡結構

在GTX 1070 8 G GPU上進行120代計算，并使用4個小批量補丁，對迷你U-Net的訓練持續大約15 h后，驗證集獲得了最高0.895的交并比（intersection-ofunion，IoU），表明該模型已經過訓練完成，可以從圖像中提瞼板腺。

預測圖像的大小通常＞64×64像素，因此研究人員需要將預測圖像分成多個64×64像素的子畫面。最后，將所有子圖的結果合并，得到最終的預測結果。為了減少預測誤差，研究人員使用5個像素作為水平和垂直步長來預測每個子畫面。這意味著每個子畫面將產生25個預測結果，研究人員將這25個預測結果的平均值作為子畫面的預測結果。

研究人員通過傳統的圖像處理方法對圖像進行預測，得到預測結果。提取步驟如下：（1）對圖像進行中值濾波；（2）將圖像二值化；（3）在圖像中找到瞼板腺的輪廓。如果兩個等高線之間的垂直距離很小，則認為這些等高線屬于同一個瞼板腺并且是連接在一起的。提取的瞼板腺在圖4中以灰白色顯示。

圖4 提取的瞼板腺

1.3 評價指標

1.3.1 瞼板腺功能指標

1.3.1.1 眼表疾病指數（ocular surface disease index，OSDI）[14]所有受試者均接受OSDI問卷和眼部癥狀問卷調查，并回答是否存在14種MGD相關的眼部癥狀：眼疲勞、分泌物、異物感、干燥、不適感、黏稠感、疼痛、溢淚、瘙癢、發紅、沉重感、眩光、過度眨眼和瞼板腺囊腫或瞼腺炎。根據出現的這些癥狀的數量，對癥狀從0～14進行評分，分數越高，說明癥狀越明顯。

1.3.1.2 淚河高度（tear meniscus height，TMH） 使用眼表分析儀測量淚河高度并進行瞼板腺紅外拍照，TMH測量方法采用眨眼5 s后測量下眼瞼中央TMH，正常值在0.20 mm左右。

1.3.1.3 淚膜破裂時間（tear film break-up time，TBUT）和角膜熒光素染色（corneal fluorescein staining，CFS）評分[13]滴入熒光素后進行CFS評分和TBUT測定。TBUT測定3次，取其平均值，正常值為＞10 s。CFS評分標準如下：在5個區域（中央、顳、鼻、上、下）評估角膜熒光素染色（0個點=0，1～5個點=1，6～15個點=2，16～30個點=3，＞30個點=4）；如果發現融合染色，染料擴散到周圍的上皮或基質，則根據融合區域的數量或角膜絲狀物的存在進行評分（1個融合區域，加1分；2個或2個以上融合區域，加2分），染色評分范圍為0～20分，分數越高，說明角膜上皮損傷越重。

1.3.1.4 瞼緣異常評分 根據黏膜交界處前后移位、血管充盈、瞼板腺孔堵塞、眼瞼邊緣不規則4項參數對眼瞼邊緣異常進行評分，每項評分0～4分，分數越高說明瞼緣異常程度越大。

1.3.1.5 瞼板腺表達能力評分[15]評分標準如下：0分，清亮的瞼脂容易排出；1分，輕微壓力下排出混濁的瞼脂；2分，超過中等壓力下才能排出混濁的瞼脂；3分，即使很大的壓力下也無瞼脂排出。每個眼瞼瞼板腺表達能力評分范圍為0～45分，分數越低說明瞼板腺分泌功能越接近正常。

1.3.1.6 瞼板腺評分[16]評分標準如下：0分，無萎縮；1分，萎縮面積＜1/3的瞼板總面積；2分，萎縮面積介于1/3～2/3的瞼板總面積；3分，萎縮面積＞2/3的瞼板總面積。將上下瞼的瞼板腺評分相加，得到每只眼睛的瞼板腺評分范圍為0～6，分數越高，說明瞼板腺萎縮越嚴重。

1.3.2 瞼板腺形態指標 提取瞼板腺腺體后，計算腺體的以下指標。

（1）瞼板腺密度。計算每根瞼板腺的面積（Smg）（以像素為單位），然后用每個瞼板上所有腺體面積總和與瞼板的面積（St）作對比，公式如下:

（2）平均眼瞼瞼板腺寬度。所有瞼板腺寬度總和除以腺體數量，包括平均上眼瞼瞼板腺寬度、平均下眼瞼瞼板腺寬度、平均全眼瞼瞼板腺寬度。

（3）平均眼瞼瞼板腺長度。所有瞼板腺長度總和除以腺體數量，包括平均上眼瞼瞼板腺長度、平均下眼瞼瞼板腺長度、平均全眼瞼瞼板腺長度。

（4）平均眼瞼瞼板腺彎曲度。所有瞼板腺彎曲度總和除以腺體數量，包括平均上眼瞼瞼板腺彎曲度、平均下眼瞼瞼板腺彎曲度、平均全眼瞼瞼板腺彎曲度。

2 結果

2.1 兩組受試者瞼板腺功能指標比較 與正常組比較，MGD組患者TBUT減少，瞼板腺表達能力評分降低，OSDI、瞼緣異常評分和瞼板腺評分均升高，差異均有統計學意義（均 P＜0.01），見表 1。

表1 兩組受試者瞼板腺功能指標比較

2.2 兩組受試者瞼板腺形態指標比較 與正常組比較，MGD患者平均上眼瞼瞼板腺長度、平均下眼瞼瞼板腺長度和平均全眼瞼瞼板腺長度均明顯縮短，上眼瞼瞼板腺密度、下眼瞼瞼板腺密度和全眼瞼瞼板腺密度均明顯減小，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。兩組受試者平均眼瞼瞼板腺寬度和彎曲度比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 2。

表2 兩組受試者瞼板腺形態指標比較

2.3 60例受試者瞼板腺形態指標與功能指標的相關性分析 平均上眼瞼瞼板腺長度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（均P＜0.05），與OSDI、瞼板腺評分均呈負相關（均P＜0.05）；平均上眼瞼瞼板腺寬度與瞼緣異常評分、瞼板腺評分均呈正相關（均P＜0.05）；平均上眼瞼瞼板腺彎曲度與瞼板腺表達能力評分呈負相關（P＜0.05）；瞼板腺密度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（均P＜0.05），與CFS評分、瞼板腺評分均呈負相關（均P＜0.05）。平均下眼瞼瞼板腺長度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（均P＜0.05），與瞼緣異常評分、瞼板腺評分均呈負相關（均P＜0.05）；平均下眼瞼瞼板腺寬度與TBUT呈正相關（P＜0.05），與瞼板腺評分呈負相關（P＜0.05）；瞼板腺密度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（P＜0.05），與CFS評分、瞼板腺評分均呈負相關（均P＜0.05）。平均全眼瞼瞼板腺長度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（均P＜0.05），與 OSDI、瞼板腺評分均呈負相關（均 P＜0.05）；瞼板腺密度與TBUT、瞼板腺表達能力評分均呈正相關（均 P＜0.05），與 OSDI、CFS評分、瞼緣異常評分、瞼板腺評分均呈負相關（均P＜0.05），見表3。

表3 瞼板腺形態指標與功能指標的相關性分析（r值）

3 討論

本研究介紹了一個基于CNN的AI系統，該系統使用了計算機視覺領域的最新技術[17-18]，可以自動分析瞼板腺的形態，包括瞼板腺長度、寬度、密度和彎曲度。計算機會在不斷的訓練中自動提取圖片的高維度特征并建立這些特征與結果間的內在聯系。這就在一定程度上排除了人為主觀因素可能對結果產生的干擾。自動獲取瞼板腺腺體并計算其形態特征是一個巨大的挑戰，以往的研究對輸入圖像有嚴格的要求，如果眼瞼區域出現皺褶、反光等干擾因素時，會導致腺體的形狀從規則的條狀變形為片狀或分散狀，檢測結果并不理想[19-20]。為了解決這一問題，本研究的算法對圖像識別進行了優化，并將這些算法與傳統的數字圖像處理算法（如對比度調整、低通濾波、腐蝕、膨脹等）相結合，提高了相同背景下瞼板腺的識別率。此外，由于使用了先進的圖像分割模型和U-Net系統，即使在本研究中受試者人數較少，檢測瞼板腺形態的準確性也非常高（IoU達到0.895，重復率達到100%）。目前筆者團隊僅使用GTX 1070 8 G GPU已經可以在100 ms內處理一張圖片，隨著算力的提高，使得數萬幅圖像在毫秒內同時完成分析成為可能。計算機輔助的瞼板腺分析系統可以大大提高分析的準確性和效率，降低分析的成本，克服人工標記主觀上的誤差。瞼板腺形態的詳細分析是確定MGD嚴重程度的重要指標[21-22]。本研究比較了正常組和MGD組瞼板腺長度、寬度、彎曲度和密度的差異。結果顯示，MGD組患者平均瞼板腺長度較正常組明顯縮短，瞼板腺密度也較正常組明顯減小，但兩組平均瞼板腺寬度和彎曲度無明顯差異。MGD患者的瞼板腺分泌物排出阻力增加，瞼板腺腺體的壓力過大，眼表情況的進一步惡化，導致瞼板腺病變的加重，瞼板腺長度縮短，并且出現腺體的萎縮，導致瞼板腺密度開始降低。如果病情得不到控制，瞼板腺功能障礙進一步加重，瞼板腺密度會進一步降低，直至接近0%。與之前的研究[23-26]相似，本研究中AI系統顯示瞼板腺的腺體長度和密度與癥狀、淚膜穩定性、瞼緣異常評分和瞼板腺表達能力均相關，說明瞼板腺的腺體長度和密度可以作為計算機輔助的MGD診斷的有效指標。與以往的研究[5，26-28]不同，本研究采用高性能、高精度的AI系統，可以提取每個腺體并分析其長度、寬度、彎曲度等，每根腺體提取積累后在計算腺體面積和整個瞼板面積的比例，精確度較傳統的腺體面積計算方法大大提高。結果表明，AI系統能夠準確地得到瞼板腺的缺失面積，減少了由于分級過渡區附近的誤差而導致的分級系統的不一致性和可變性。如果想要在人工分析中采用筆者團隊的這種瞼板腺分析方法是不現實的，因為這種分析方法需要大量的人工工作量，不可能作為常規的評估指標，但是AI系統的特點恰恰適合這種需要大量分析工作的任務。

本研究也有局限性。研究中使用的算法是一種通用算法。如果將該算法進一步發展成為專門針對瞼板腺圖像的一種特殊算法，則瞼板腺形態識別有望獲得更高的準確率。此外，本研究的樣本量也較小，未來的研究中，筆者團隊將招募更多的受試者來訓練和測試AI系統。

綜上所述，基于CNN的AI系統只需幾十個訓練實例就可以自動檢測和識別瞼板腺。它是一個準確、高效的瞼板腺形態學評價系統，在臨床上，該系統可以大大提高MGD診斷的靈敏度和準確度，減少觀察者主觀方面導致的誤差，降低醫務人員的工作量。在未來的研究中，將通過AI系統得到瞼板腺形態各項參數，并進行一種更加細致的量化評分，從而提出一種新的客觀的MGD形態學診斷標準，這具有非常大的市場前景和臨床意義。