重癥肺結核合并真菌感染患者的臨床特征及發病危險因素分析

冀小波 毛敏杰 徐節坤 潘曉鴻 黃曉慶 潘蕾 邱君克 汪彩紅

肺結核患者往往因免疫功能低下、肺組織及氣管結構遭到破壞等臨床特征，加重了病情的嚴重程度及治療難度[1]。重癥肺結核患者病情遷延難愈，需接受ICU治療，治療中涉及抗生素類和糖皮質激素類藥物的使用以及侵襲性操作，有提升患者合并真菌感染的風險[2]。肺結核與肺部真菌感染的癥狀存在相似點，容易發生誤診，從而影響肺結核的臨床治療效果及預后[3]。本研究通過分析重癥肺結核合并真菌感染患者的臨床特征，并探討發生真菌感染的危險因素，以期為臨床診斷及治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2010年1月至2020年9月在杭州市紅十字會醫院結核ICU住院的重癥肺結核患者232例，其中合并真菌感染70例（感染組），未合并真菌感染162例（未感染組）。真菌感染診斷標準：經纖維支氣管鏡獲得的支氣管肺泡液或痰液中檢出真菌菌絲、孢子（須排除口腔污染），并符合以下條件：（1）在基礎肺病的基礎上出現呼吸道感染癥狀加重；（2）影像學檢查肺部存在滲出性或菌球樣改變；（3）有真菌感染的誘發因素[4]。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均按自制的肺結核調查問卷進行資料采集與病情評估。問卷主要包括以下內容：（1）一般資料：性別、年齡、BMI、急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分、吸煙史；（2）合并癥：包括糖尿病、呼吸衰竭、肝功能不全、腎功能不全；（3）肺結核情況：初治性、繼發性、血行播散性；（4）肺部癥狀：喘憋、咯血；（5）實驗室檢查：WBC、Hb、CRP、白蛋白；（6）影像學表現：影像學表現 3肺野以上、空洞、纖維化；（7）治療方法：廣譜抗生素治療、糖皮質激素治療、侵襲性操作（包括氣管切開、纖維支氣管鏡、肺部穿刺活檢、胸腔穿刺等）[5]。收集資料由同一批工作人員進行，并采用同樣的引導話語。

2 結果

2.1 重癥肺結核合并真菌感染的真菌類型分析 70例重癥肺結核合并真菌感染均為單一真菌菌種感染，其中曲霉菌最為常見，共48例（68.57%），其次為白假絲酵母菌14例（20.00%），熱帶假絲酵母菌5例（7.14%），光滑假絲酵母菌3例（4.29%）。

2.2 兩組患者臨床特征比較 感染組有糖尿病，咯血，影像學表現3肺野以上、空洞、纖維化，廣譜抗生素及糖皮質激素治療＞7 d、侵襲性操作者比例均高于未感染組，而白蛋白水平低于未感染組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床特征分析

2.3 重癥肺結核合并發生真菌感染的危險因素分析 對單因素分析有統計學意義的自變量進行賦值，見表2。以影響因素為自變量、真菌感染的發生與否作為因變量行多因素logistic回歸分析，結果發現侵襲性操作、廣譜抗生素治療、糖皮質激素治療是重癥肺結核患者合并真菌感染的危險因素（均P＜0.05），而白蛋白水平是保護因素（P＜0.01），見表 3。

表2 自變量賦值

表3 重癥肺結核合并真菌感染的多因素分析

2.4 典型病例分析 3個典型病例的影像學資料見圖1-3。

圖1 例1，女，79歲。因間質性肺炎接受長期糖皮質激素治療[a：2016年6月入院后肺部CT平掃示右上肺曲菌球，肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（+）；b：9個月后肺部CT平掃示右上肺大片實變內蟲蝕空洞，痰涂片及培養證實結核分枝桿菌]

圖2 例2，男，88歲。“慢性阻塞性肺疾病”病史，咳嗽、咳痰，氣促加重，長期吸入糖皮質激素治療，血WBC及降鈣素原升高（a-b：2018年4月入院后CT示兩肺胸膜下結節影，伴空洞，同時可見有小葉中心性結節及樹芽征，痰培養煙曲霉；c-d：4個半月后CT示空洞部分吸收，細支氣管病變明顯，痰結核基因檢測陽性，利福平敏感）

圖3 例3，男，60歲，“慢性阻塞性肺疾病”病史，長期吸入糖皮質激素治療，行“右下肺前基底段切除術”術后，病理診斷慢性肉芽腫性炎伴機化及局灶壞死；術后持續高熱，血WBC為9.9×109/L，CRP 170 mg/L，降鈣素原 0.17 μg/L[a-b：術后第 6 天胸部 CT檢查所見；c-d：術后第9天胸部CT平掃示多發肺實變、胸膜下小結節（空洞）、支氣管壁增厚，纖支鏡下氣道黏膜白斑，痰培養、灌洗液宏基因檢測：煙曲霉]

3 討論

真菌是臨床診治過程中常需應對的一種條件致病菌，肺結核患者往往免疫功能較差，尤其呼吸系統的防御能力較低，存活于口腔的條件致病性真菌易經過呼吸道侵襲機體，進而引發真菌感染[6]。ICU病區的患者往往病情嚴重而復雜，病程也更久，進一步加重了真菌感染的風險。因此對于合并真菌感染的重癥肺結核患者的臨床特征及危險因素尚需要進一步分析。既往研究表明，肺結核患者可能有10%～15%合并真菌感染[7]，本研究重癥肺結核患者中真菌感染的發病率為30.17%（70/232），明顯高于一般住院患者。分析原因在于重癥肺結核患者具有病情更嚴重、進展更復雜等臨床特征。

本研究中感染組70例患者均為單一菌種感染，以曲霉菌為最常見（68.57%），其次為白假絲酵母菌（20.00%）。曲霉菌及白假絲酵母菌均為上呼吸道感染的常見條件致病菌，與既往研究所見一致[8]。重癥肺結核患者發生真菌感染時，應針對真菌類型行相應抗菌治療。

本研究提示，侵襲性操作、廣譜抗生素治療是重癥肺結核患者合并真菌感染的獨立危險因素。正常機體中存在的固有菌群可阻礙真菌生長并阻礙真菌與上皮的黏附。侵襲性操作、廣譜抗生素治療可干擾固有菌群的分布，損傷機體的黏膜屏障，進而誘導真菌感染的發生[9-10]。既往研究同樣提示，肺結核患者中采用侵襲性操作可能破壞黏膜的屏障保護作用，為細菌入侵創造了條件。此外，廣譜抗生素治療可對皮膚及黏膜的屏障功能產生影響，使機體生理性防御屏障失去效用，促進真菌的移動及傳播，為真菌侵襲及感染創造有利條件[11]。

本研究提示，糖皮質激素治療是重癥肺結核合并真菌感染的獨立危險因素。糖皮質激素是臨床常用的一種免疫抑制劑，可減少單核、巨噬細胞等免疫細胞的數量并改變免疫細胞的分布，通過多種方式干預機體免疫功能，進而影響患者對真菌的易感性[12]。此外，糖皮質激素可加重肺結核患者的慢性消耗狀態，促進支氣管黏膜上皮的損傷，使其易因病原微生物菌群混亂而繼發真菌感染[13]。

本研究還提示，白蛋白水平是重癥肺結核合并真菌感染的獨立保護因素。白蛋白水平是評估患者營養狀況的重要指標，肺結核是營養不良相關的消耗性疾病，且重癥患者持續處于高代謝狀態，可引發患者營養攝入不足、消耗增加，因此重癥肺結核患者具有較高的營養不良發病風險[14]。營養不良可引發蛋白質合成不足，免疫相關生理功能受限，免疫器官萎縮，淋巴細胞的數量降低，免疫細胞的殺傷力下降，進而引發細胞免疫能力的下降[15]。因此，應早期檢測患者的白蛋白水平以評估患者的營養狀況，針對性給予合理、充分的營養支持治療以維持組織器官的正常代謝，進而預防真菌感染的發生并提升抗感染治療的效果[16]。

綜上所述，重癥肺結核患者往往具有較高的真菌感染發病率，侵襲性操作、廣譜抗生素治療、糖皮質激素治療是重癥肺結核合并真菌感染的獨立危險因素，而白蛋白水平是獨立保護因素。對于長期接受侵襲性操作、廣譜抗生素或糖皮質激素治療以及有低白蛋白血癥的重癥肺結核患者應注意真菌感染的風險，一旦發生肺部真菌感染，做到早期診斷、合理處置及有效控制。