進展期結直腸癌術中雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性及臨床價值

王青兵 王雁軍 沈志玲 王文龍 肖建安

河南科技大學第四附屬醫院(安陽市腫瘤醫院) 安陽 455000

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，手術雖然是重要的治療手段，但不能有效控制通過腹膜、血行播散及淋巴系統發生的微轉移。有研究結果顯示，腹腔灌注化療作為一種簡單易行的治療手段，可以控制癌細胞的微轉移而防止腫瘤復發[1]。本研究通過對115例術中行灌注化療的進展期結直腸癌患者的臨床資料進行分析，以探討結直腸癌根治手術中灌注化療的安全性以及近期療效。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我院2018-02—2020-02行結直腸癌根治術的115例進展期結直腸癌患者的臨床資料。納入標準：(1)均經病理組織學檢查確診，TNM 分期Ⅱ期以上的患者，術前未行新輔助放(化)療。(2)臨床血液學包括生化指標符合化療要求。無影響胃腸功能恢復的基礎疾病。排除標準：(1)姑息性手術的患者。(2)術中灌注其他化療藥物的患者。按照術中是否灌注雷替曲塞分為灌注組(49例)和非灌注組(66例)。2組患者的基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。患者均簽署知情同意書。

1.2方法術前2天囑患者進流食，適當腸外營養支持。術前1 d口服拉克替醇散行順行性腸道準備。均由同一組醫生按照TME及CME原則完成結直腸癌根治[2]，用生理鹽水沖洗腹腔。非灌注組：常規關腹。灌注組：關腹前將雷替曲塞按3 mg /m2配比稀釋為50 mL，充分溶解后噴于瘤床及腹腔內。周圍留置2根引流管(夾閉4 h后放開引流)。縫合腹部切口。

1.3觀察指標(1)術前、術后第3 天的血常規(WBC計數、中性比值、血小板計數、血紅蛋白)和肝腎功能(肌酐、尿素氮、AST及ALT)。(2)術后并發癥(吻合口漏及腹腔、切口、肺部感染)發生率。(3)術前、術后1周時的腫瘤標記物(CEA、 CA199、CA125)水平和術后1 a時肝、肺轉移情況。

2 結果

2.1手術前后血常規檢查結果2組術前血常規檢查結果差異無統計學意義(P>0.05)。 術后第3 天灌注組血常規各項指標均低于非灌注組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者手術前后的血常規檢查結果比較

2.2手術前后肝腎功能指標2組術前肝腎功能檢查結果差異無統計學意義(P>0.05)。 術后第3天灌注組的肌酐、尿素氮水平低于非灌注組，AST及ALT水平高于非灌注組， 但2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者手術前后的肝腎功能比較

2.3并發癥發生率2組術后并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。2組均未出現中性粒細胞減少性發熱、肝腎功能損害，無發生不良反應相關死亡病例。

表4 2組術后并發癥發生率比較[n(%)]

2.4腫瘤標記物水平轉移率術后1周時，灌注組腫瘤標記物CEA、 CA199、CA125水平低于非灌注組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。術后1 a時，灌注組發生肝轉移1例，轉移率為2.04%(1/49)；非灌注組發生腹腔轉移5例、肝轉移2例、肺轉移1例，轉移率為12.12%(8/66)。差異有統計學意義(χ2=3.961，P=0.047)。

表5 2組腫瘤標記物水平比較

3 討論

研究表明，結直腸癌同時腹膜轉移的危險因素與CEA、CA125 水平增高，高T分期等多種因素有關[3]，早期影像學不易明確診斷，需結合腫瘤標記物及腹腔鏡探查等明確診斷[4]。如何減少或降低結直腸癌腹膜轉移以提高治療效果，對改善進展期結直腸癌患者的預后至關重要[5]。

根據原發灶和腹膜轉移出現的時間，結直腸癌腹膜轉移可分為同時性腹膜轉移和異時性腹膜轉移[6]。發生腹膜轉移的主要因素是游離癌細胞的存在。“種子”學說是目前學術界認可度較高的腹膜轉移的理論機制，其發生取決于腫瘤細胞和腹膜的微環境。一方面，腫瘤在生長過程中原發灶可穿透腸壁漿膜層造成癌細胞的脫落并形成種植轉移，另一方面是術中醫源性因素所致。結合術中腹膜損傷、患者抵抗力弱等因素，脫落的癌細胞在一系列細胞因子參與下浸潤及黏附到血管、淋巴管等結構處，隨淋巴液、血液或腸液溢出到腹腔形成種植轉移。因此防止游離癌細胞腹腔種植的最佳時間應是術中或手術后早期[7]。

本研究結果顯示： 2組患者術后血常規檢查結果及并發癥發生率差異無統計學意義，與有關報道的結果一致[8]。說明腹腔灌注化療可使化療藥物與腹腔游離癌細胞直接接觸而殺滅腫瘤細胞。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性更高并具有良好的耐受性和安全性，不會增加嚴重不良反應和毒副作用。2組患者術后第3天的肌酐、尿素氮、AST、ALT水平差異均無統計學意義，表明術中行雷替曲塞腹腔灌注化療不增加藥物的毒副作用，安全可行。其原因在于雷替曲塞通過腹膜及腸系膜吸收進入肝臟，對肝臟的微小轉移灶具有殺滅作用；腹膜-血漿屏障能夠延緩藥物的吸收，在減少化療藥物全身毒副作用的同時，增強了局部殺滅腫瘤細胞的作用[9]。雖然2組患者術后1周時的腫瘤標記物CEA、 CA199、CA125水平差異無統計學意義，但灌注組患者的水平低于非灌注組。原因在于術中腹腔灌注化療時，患者體內的癌細胞負荷小，雷替曲塞可充分與癌細胞接觸而達到較好效果。故灌注組患者術后1 a時的肝、肺轉移率顯著低于非灌注組。目前雷替曲塞腹腔灌注化療預防結直腸癌根治術后腹膜轉移的更大樣本前瞻性隨機對照研究(RCT)正在進行之中，相信研究結果會對結直腸癌高危腹膜轉移的治療帶來新的曙光。

綜上所述，結直腸癌根治術中行雷替曲塞腹腔灌注化療，無嚴重不良反應和毒副作用，患者耐受良好、操作簡便，可有效預防腹膜轉移或復發，近期療效滿意。但仍需更大樣本量的前瞻RCT予以驗證。