吉西他濱單藥治療多線化療后晚期結(jié)直腸癌的臨床效果

楊小冬，張桂芳，慕竹青

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院/新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院 腫瘤內(nèi)二科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

結(jié)直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于食管癌和胃癌。根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前位于惡性腫瘤的第5位，病死率居惡性腫瘤第4位[1]。近半數(shù)結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已屬中晚期，從而失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，即使可手術(shù)，也將會(huì)有50%左右的患者因復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移從而進(jìn)展為晚期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期結(jié)直腸癌5 a生存率僅為12%左右，全身性姑息化療成為主要的治療手段[2]。氟尿嘧啶類與奧沙利鉑或伊立替康組成的一、二線聯(lián)合方案可以延長晚期患者的生存期[3]，三線藥物可選擇TAS102和靶向藥物瑞戈非尼、呋喹替尼等，因價(jià)格昂貴、耐受性差等因素，限制了在我國地市、縣級(jí)醫(yī)院晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用。吉西他濱作為新型人工合成的嘧啶核苷類似物，主要作用于DNA合成期和G1期，從而引起細(xì)胞凋亡，對(duì)多種腫瘤均有效，但在單藥治療多線化療后晚期結(jié)直腸癌方面尚無研究數(shù)據(jù)。本文通過回顧性研究，評(píng)價(jià)28例接受吉西他濱單藥化療的多線化療后晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年6月至2019年5月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院/新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院腫瘤內(nèi)二科收治的28例符合入組條件的多線化療后晚期結(jié)直腸癌患者。男18例，女10例；年齡27～75歲，平均(58.52±8.96)歲；右半結(jié)腸癌12例，左半結(jié)腸癌、直腸癌16例；合并肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移2例，心包、胸膜腔、胸壁轉(zhuǎn)移1例。所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)和相關(guān)影像學(xué)(CT、MRI、彩超等)證實(shí)，并根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)有可測(cè)量病灶。入組患者均用過至少二線以上的標(biāo)準(zhǔn)化療方案出現(xiàn)進(jìn)展，既往應(yīng)用化療方案包括FOLFOX6、FOLFIRI、XELOX、雷替曲塞等。所有患者體力狀況評(píng)分按照東部協(xié)作腫瘤組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過12周。無心、肺、肝、腎等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害，無凝血功能障礙、化療禁忌證等。本研究通過新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。患者均知曉研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案吉西他濱(江蘇豪森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104)1 000 mg·m-2加9 g·L-1氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注30 min，分別于第1、8天用藥，每21 d為1個(gè)治療周期，2個(gè)周期之后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(complete response，CR )或部分緩解(partial response，PR)的患者需要4個(gè)周期后再次進(jìn)行療效評(píng)價(jià)以確認(rèn)療效。每例患者完成至少2個(gè)周期以上的化療(一般為2～6個(gè)療程)，6個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)或PR的患者繼續(xù)應(yīng)用吉西他濱維持治療。化療前，常規(guī)對(duì)入組患者應(yīng)用保護(hù)胃黏膜、止吐等藥物，以減少化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，提高患者的耐受性。用藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功等，若有骨髓抑制、肝功能異常，給予相關(guān)對(duì)癥處理。治療期間定期對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)和生活質(zhì)量評(píng)估，治療終止后定期進(jìn)行電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 每化療2個(gè)周期復(fù)查增強(qiáng)CT、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、彩超(必要時(shí)可選)等進(jìn)行療效評(píng)估。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[4]評(píng)判如下。CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短徑必須減少至<10 mm，至少維持4周。PR：靶病灶最大徑之和較基線水平減少≥30%。疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：以所有可測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加≥20%(如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照)，除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。SD：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。客觀緩解率(objective response rate，ORR)包括CR與PR。疾病控制率(disease control rate，DCR)包括CR、PR、SD。進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)為治療開始到腫瘤進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。對(duì)于療效評(píng)價(jià)為CR、PR、SD的患者可繼續(xù)原方案治療，療效評(píng)價(jià)為PD的患者則終止治療，對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)的長期生存和生活質(zhì)量隨訪。

1.3.2生存時(shí)間 無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為從入組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。總生存期(overall survival，OS)為開始治療到任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.3.3不良反應(yīng) 根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)不良反應(yīng)級(jí)別分為0～Ⅳ級(jí)。常見的不良反應(yīng)為血液毒性：白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血。非血液毒性包括食欲下降、惡心、嘔吐、乏力、肝功能損傷、發(fā)熱等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料(近期療效、不良反應(yīng))以頻數(shù)和率(%)表示，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效28例患者均可進(jìn)行相關(guān)療效評(píng)價(jià)，其中CR 0例，PR 2例(7.14%)，SD 16例(57.14%)，ORR為7.14%(2/28)，DCR為 64.29%(18/28)。對(duì)所有可評(píng)估療效的患者進(jìn)行隨訪，截至2020年12月，最長PFS為12.3個(gè)月，中位PFS為 3.7個(gè)月(圖1)，中位OS為10.6個(gè)月(圖2)。

圖1 28例晚期結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存期(PFS)曲線

圖2 28例晚期結(jié)直腸癌患者總生存期(OS)曲線

2.2 不良反應(yīng)治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，多以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，僅2例患者因重度骨髓抑制推遲用藥。其中骨髓抑制：白細(xì)胞降低為64.29%，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；血小板降低32.14%，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率為42.86%，多以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。有3例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)性發(fā)熱，對(duì)癥治療熱退。未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎和心臟毒性。見表1。

3 討論

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的不斷改變，結(jié)直腸癌的發(fā)生率和病死率均呈上升趨勢(shì)[5]。根據(jù)國家癌癥中心主任、中國科學(xué)院院士郝捷發(fā)表的2017年最新腫瘤現(xiàn)狀和趨勢(shì)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均在惡性腫瘤的前5名。患者早期大多無癥狀，容易被忽視，最終發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最易轉(zhuǎn)移的部位。研究表明，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者OS僅為5～10個(gè)月[6-7]。結(jié)直腸癌晚期容易出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心和嘔吐、腸梗阻等癥狀，使患者生活質(zhì)量明顯下降[8]。因此，探索晚期結(jié)直腸癌的后線治療方案，提高生活質(zhì)量受到越來越多人的關(guān)注。

晚期結(jié)直腸癌化學(xué)治療的研究始于上世紀(jì)60年代，隨著貝伐珠單抗和西妥昔單抗等靶向藥物用于臨床，療效有了很大提高。NCCN指南和CSCO指南均推薦以奧沙利鉑或伊立替康、氟尿嘧啶聯(lián)合靶向藥物作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一、二線方案；而三線用藥則需要結(jié)合患者的基因檢測(cè)和蛋白表達(dá)狀況，如MSI、HER-2、dMMR/pMMR等，可供選擇的口服靶向藥物有瑞戈非尼和呋喹替尼(標(biāo)準(zhǔn)劑量不良反應(yīng)相對(duì)較大，耐受性差，且PFS時(shí)間短，價(jià)格貴)，免疫治療藥物PD1單抗和TAS-102因價(jià)格昂貴，在市級(jí)醫(yī)院尤其更基層醫(yī)院的臨床應(yīng)用中受限。其他抗血管生成藥物，如阿帕替尼、安羅替尼等也在晚期結(jié)直腸癌的治療中進(jìn)行相關(guān)的探索研究，但數(shù)據(jù)仍不理想。患者經(jīng)過多程、多線治療后，骨髓儲(chǔ)備功能降低，耐受性下降，經(jīng)濟(jì)承受能力也隨之下降。目前，對(duì)于多線化療后的晚期結(jié)直腸癌后線治療仍無標(biāo)準(zhǔn)方案，尋找患者經(jīng)濟(jì)能力可承受、有效率高、不良反應(yīng)少的化療藥物，成為晚期結(jié)直腸癌后線治療的研究方向之一。

吉西他濱是人工合成的嘧啶類核苷類似物，為阿糖胞苷衍生物，主要作用于DNA合成期和晚G1期，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷酸激酶作用轉(zhuǎn)化成活性的雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷，雙氟三磷酸脫氧胞苷抑制核苷酸還原酶，使合成DNA必需的三磷酸脫氧胞苷產(chǎn)生受抑制，從而引起細(xì)胞凋亡[9]。體外相關(guān)研究表明，吉西他濱在培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞中表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，從而引起結(jié)腸癌細(xì)胞的死亡[10]。目前，吉西他濱為胰腺癌、肺鱗癌、膀胱尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)一線用藥，也用于膽囊癌、食管癌、胃癌等多種惡性腫瘤的治療，但用于多線化療后晚期結(jié)直腸癌后線治療的臨床報(bào)道不多。

本研究通過對(duì)28例接受吉西他濱單藥治療的多線化療后晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)其臨床療效和不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，有2例(7.14%)患者為PR，16例(57.14%)患者為SD，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為10.6個(gè)月，ORR為7.14%，DCR為64.29%。此結(jié)果表明，對(duì)多線治療后的晚期結(jié)直腸癌患者，采用吉西他濱單藥作為后線化療藥物有一定的客觀有效率和生存獲益。同時(shí)，還對(duì)吉西他濱的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)、分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最常見的不良反應(yīng)包括血液毒性和消化道反應(yīng)，其中有64.29%的患者出現(xiàn)了白細(xì)胞降低，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，32.14%的患者出現(xiàn)了不同程度的血小板下降，僅2例患者因?yàn)橹囟裙撬枰种疲七t了化療時(shí)間，可能與患者多線治療后骨髓儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。12例(42.86%)患者出現(xiàn)了消化道反應(yīng)，多為輕度。有3例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)性發(fā)熱，通過對(duì)癥治療后緩解。5例患者出現(xiàn)輕度口腔黏膜炎，3例患者出現(xiàn)輕度肝功能損傷，出現(xiàn)輕度腹瀉的有3例，經(jīng)對(duì)癥治療，均可緩解。患者的生活質(zhì)量未明顯下降。

綜上所述，將吉西他濱單藥應(yīng)用于多線化療后晚期結(jié)直腸癌的后線治療，臨床受益率高，毒副反應(yīng)率低，患者的耐受性和經(jīng)濟(jì)依從性良好，可考慮在臨床中推廣使用。但由于本研究觀察樣本量有限，且無對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果可能存在一定的偏差，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究和驗(yàn)證。