中老年男性矽肺患者血清腫瘤標(biāo)志物水平和影響因素分析

陳 曄,吉卉霞,高玉龍,宋海燕

南京市職業(yè)病防治院職業(yè)病科，江蘇南京 210042

矽肺是由于長(zhǎng)期吸入石英粉塵導(dǎo)致的一種持續(xù)性炎癥疾病。1997年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將二氧化硅粉塵由2A類致癌物(可能)列入Ⅰ類致癌物(確定)。雖然我國(guó)現(xiàn)尚未將矽肺伴發(fā)的腫瘤納入職業(yè)病范疇，但眾多臨床工作者發(fā)現(xiàn)矽肺患者腫瘤發(fā)病率高于一般人群[1]。職業(yè)性矽肺患者體檢項(xiàng)目常包含血清腫瘤標(biāo)志物。雖然腫瘤標(biāo)志物水平升高可能對(duì)腫瘤診斷有一定幫助，但是也可能為臨床判斷帶來(lái)誤導(dǎo)。因此，本研究比較中老年男性矽肺患者和體檢健康男性血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA153、CA19-9水平，對(duì)這些矽肺患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平和相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，探討可能的機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月在本院門診及住院的男性矽肺患者65例，年齡50～75歲，平均(65.91±5.39)歲；接塵工齡4～40年，平均(25.75±8.10)年。其中單純矽肺患者45例(A組)，年齡52～74歲，平均(64.58±5.41)歲；矽肺伴肺心病患者20例(B組)，年齡58～75歲，平均(66.40±4.06)歲，另選取同時(shí)期本院門診同年齡范圍常規(guī)體檢男性44例(C組)，年齡51～72歲，平均(63.97±5.31)歲。3組間年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腫瘤、結(jié)核病史；腫瘤標(biāo)志物水平超過(guò)正常上限2倍；既往B超和CT發(fā)現(xiàn)腫瘤可能；感染、水電解質(zhì)紊亂、病情惡化等急性應(yīng)激狀態(tài)。所有矽肺患者記錄接塵工齡、矽肺分期、肺心病史、吸煙飲酒史、糖尿病史等。

1.2方法 受試者空腹采血，分離血清，測(cè)定CEA、CA125、CA153、CA19-9水平。矽肺患者測(cè)定空腹血糖(FBG)、乳酸脫氫酶(LDH)、血紅蛋白(Hb)水平。腫瘤標(biāo)志物采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(羅氏Cobas e601)，正常值范圍：CEA為0.0～6.5 ng/mL、CA125為0～35 IU/mL、CA153為0～25 IU/mL、CA19-9為0～37 IU/mL。

2 結(jié) 果

2.13組腫瘤標(biāo)志物水平比較 CEA和CA153水平在3組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組CA125水平高于A組和C組，A組CA125水平高于C組(P<0.05)。B組和A組CA19-9水平均高于C組(P<0.05)。見表1。

表1 3組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2矽肺患者相關(guān)指標(biāo)水平和CA125、CA19-9相關(guān)性分析 矽肺患者CA125、CA19-9水平和LDH均呈正相關(guān)(r=0.43、0.47,P<0.05)；矽肺患者CA125水平和接塵工齡呈正相關(guān)(r=0.36,P<0.05)。矽肺患者Hb和FBG水平與CA125、CA19-9均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

2.3矽肺患者CA125、CA19-9水平的影響因素 分析矽肺患者CA125、CA19-9水平和年齡、接塵工齡、矽肺分期、肺心病史、吸煙史、飲酒史、糖尿病史是否有關(guān)，使用最優(yōu)尺度回歸分析發(fā)現(xiàn)，CA125、CA19-9至少和以上一種因素相關(guān)(P<0.05)，CA125調(diào)整R2為0.53，F(xiàn)=11.22；CA19-9調(diào)整R2為0.24，F(xiàn)=3.49。年齡、肺心病史為CA125水平升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。年齡、接塵工齡、矽肺分期、飲酒史是CA19-9水平升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤標(biāo)志物CA125、CA19-9水平的影響因素

3 討 論

腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA153、CA19-9等被廣泛應(yīng)用于胃腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等的輔助診斷、療效和復(fù)發(fā)的判斷。在一些疾病(如自身免疫性疾病、糖尿病、良性肺部疾病)也可見其水平輕度升高，并且具有一定臨床意義[2-4]。然而，關(guān)于矽肺患者血清腫瘤標(biāo)志物的報(bào)道并不多見。

CA125常用于輔助診斷婦女卵巢癌及其他惡性腫瘤，但特異性不高，在一些良性疾病中也見其水平升高[2,5-6]。CA125存在于正常肺間皮細(xì)胞和正常支氣管上皮細(xì)胞，當(dāng)炎癥或腫瘤破壞這些細(xì)胞時(shí)，CA125被釋放入血清。而矽肺的病理過(guò)程是肺泡巨噬細(xì)胞吞噬石英粉塵微粒，發(fā)生炎性反應(yīng)，隨后啟動(dòng)纖維化進(jìn)程。因此，考慮可能是矽肺發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，炎性反應(yīng)和纖維化均刺激CA125水平升高。矽肺患者晚期會(huì)進(jìn)展到肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭。右心功能不全時(shí)，機(jī)械性壓力、炎性反應(yīng)和充血等因素刺激間皮細(xì)胞開始合成CA125。有研究表明，心力衰竭患者，CA125與右心房和肺毛細(xì)血管壓、去甲腎上腺素、心房鈉尿肽相關(guān)，而病情穩(wěn)定或心臟移植術(shù)后，CA125水平明顯下降，因此，CA125被認(rèn)為可作為某些心血管疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的標(biāo)志物[6-8]。本研究結(jié)果顯示，伴有肺心病的矽肺患者較單純矽肺患者CA125水平更高，回歸分析也提示，肺心病史是CA125水平升高的危險(xiǎn)因素。

CA19-9是一種細(xì)胞內(nèi)黏附分子，亦是一種腫瘤標(biāo)志物。血清CA19-9水平在多種惡性腫瘤及一些良性疾病均有升高[3,9]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125、CA19-9水平和血清LDH水平均呈正相關(guān)。血清或血漿LDH常被作為組織或器官損傷的動(dòng)態(tài)觀察標(biāo)志物。既往在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和矽肺患者中觀察到，當(dāng)暴露于石英粉塵環(huán)境后，支氣管肺泡灌洗液和血清LDH水平均明顯上升[10-11]。方申存等[12]研究160例排除惡性腫瘤的矽肺患者發(fā)現(xiàn)，其血清CA125、CA19-9水平和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平明顯高于健康者，且這3種腫瘤指標(biāo)和肺功能參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，和LDH水平呈正相關(guān)，而患者經(jīng)過(guò)大容量全肺灌洗術(shù)治療后，LDH、NSE、CA19-9水平明顯下降，因此認(rèn)為這些腫瘤標(biāo)志物可以作為疾病嚴(yán)重程度判斷的指標(biāo)。本研究結(jié)果與之吻合，CA125和CA19-9水平在矽肺患者中升高，CA125、CA19-9水平和血清LDH水平均呈正相關(guān)。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性肺纖維化患者，血清CA19-9水平和胸片的病變程度及呼吸困難程度相關(guān)[13]，進(jìn)展期特發(fā)性肺纖維化患者血清CA19-9水平高于穩(wěn)定期患者[14]。而矽肺患者晚期均有不同程度肺纖維化，因此，筆者認(rèn)為CA125、CA19-9可以作為判斷矽肺病情進(jìn)展程度的參考指標(biāo)。

本研究結(jié)果提示，年齡、肺心病史為CA125水平升高的危險(xiǎn)因素；年齡、接塵工齡、矽肺分期、飲酒史是CA19-9水平升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。隨著年齡、接塵工齡增長(zhǎng)，矽肺病理改變逐漸加重，矽肺分期增加，機(jī)體衰老，機(jī)體發(fā)生慢性炎性反應(yīng)，腫瘤發(fā)病率增加，因此可以解釋隨年齡增長(zhǎng)，腫瘤標(biāo)志物水平升高。但可能因樣本量原因，CA125和CA19-9未出現(xiàn)一致結(jié)果。吸煙、飲酒可能是另一個(gè)影響的因素。香煙含有大量致癌物[15]，大量飲酒會(huì)增加患包括消化道腫瘤的各種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究入組的矽肺患者吸煙飲酒史例數(shù)較少，可能和主觀因素相關(guān)，因此統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大，參考價(jià)值有限。

本研究尚有一定局限性。首先，由于矽肺職業(yè)病的特殊性，矽肺患者多為男性[16]，所以本研究全部選取男性為研究對(duì)象，結(jié)論可能有性別偏差。另外，樣本量不足，由于本院矽肺二期、三期患者較少，所以矽肺分期對(duì)腫瘤標(biāo)志物影響的分析不夠精確；而且因?yàn)闃颖玖康脑蚣爸饔^因素，吸煙、飲酒的患者數(shù)量較少，需要更大樣本量的分析。

由于腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)快速、價(jià)廉、低損傷性、高靈敏度，其檢測(cè)已成為高風(fēng)險(xiǎn)的矽肺患者常規(guī)體檢項(xiàng)目，但是糖類抗原特異性較低。對(duì)于血清腫瘤標(biāo)志物水平升高的患者，并不意味就出現(xiàn)了腫瘤，可能與矽肺相關(guān)，或提示其發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。如果反復(fù)出現(xiàn)炎癥不愈、持續(xù)痰中帶血、便血、血尿、胸腔積液、貧血、消瘦明顯等，建議進(jìn)一步通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)明確診斷。

綜上所述，中老年矽肺患者較健康者血清CA125、CA19-9水平明顯升高，血清CA125、CA19-9水平可以作為矽肺病情進(jìn)展判斷的1項(xiàng)參考指標(biāo)，臨床分析血清腫瘤標(biāo)志物水平應(yīng)結(jié)合其他因素進(jìn)行綜合判斷。