一陰煎聯合外源性促性腺激素治療閉經致不孕的臨床療效及對患者激素水平的影響

何耀強，鄧 培，武 燕，孫 緘

（1.新疆維吾爾自治區第八人民醫院/生殖健康醫院藥劑科，烏魯木齊 830000；2.新疆軍區總醫院婦科，烏魯木齊 830000；3.新疆維吾爾自治區第八人民醫院/生殖健康醫院婦科，烏魯木齊 830000；4.新疆維吾爾自治區第八人民醫院/生殖健康醫院生殖中心，烏魯木齊 830000）

正常月經周期的建立有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌調節及靶器官子宮內膜對性激素的周期性反應，其中任何一個環節發生障礙都可能導致閉經[1]。低促性腺激素性腺功能減退（HH）指因下丘腦和/或垂體功能障礙導致內源性分泌的促性腺激素（Gn）降低，是世界衛生組織定義的Ⅰ類排卵障礙，是導致閉經和不孕的重要原因[2]。低促性腺激素可基于其病理基礎，合理應用外源性促性腺激素如尿促性腺激素、人絨毛膜促性腺激素等用于閉經所致不孕不育的治療[3]。研究[4]顯示，外源性促性腺激素聯合人工周期對促進優勢卵泡發育和提高妊娠成功率有一定療效，但仍有部分患者無法成功妊娠，中西醫結合方式有助于提高妊娠率。中醫學認為女性素體陰虛，或久病傷陰，或久病陰血虧耗，或過食辛辣香燥，灼傷營陰，致血海干涸，無血可血，引起閉經，正如《景岳全書·婦人規》曰：“正因陰劑，所以血枯”[5]。一陰煎源自《景岳全書·新方八陣·補陣》，全方滋陰養液，清熱生津，并可調經。本研究采用加味一陰煎治療陰虛火旺型閉經所致不孕，取得良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月－2020年7月在我院就診的閉經性不孕患者314例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各157例。觀察組，年齡（29.53±4.92）歲，體質量指數（20.91±2.31）kg·m-2，病程（22.36±9.37）個月；對照組，年齡（29.08±4.16）歲，體質量指數（20.82±2.73）kg·m-2，病程（21.08±8.24）個月。2組年齡、體質量指數、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準，參照《婦產科學》[6]和《實用不孕不育診斷與治療》[7]擬定：1）月經停閉6個月以上，排除生理性閉經；2）黃體生存素（LH）＜5 IU·L-1，卵泡刺激素（FSH）＜5 U·L-1；3）甲狀腺、腎上腺素功能測定、染色體檢查等排除其他內分泌功能失常及先天性疾病。中醫診斷標準，參照《中醫婦科學》[8]中閉經陰虛火旺辨證分型標準：經來困難，漸而閉止，骨蒸潮熱，盜汗，五心煩熱，咳嗽，口燥咽干，形體消瘦，氣短喘促，甚則肌膚甲錯，下腹脹滿按之如揉面狀，陰道干澀，白帶干少，婚久不孕，舌紅苔少，脈細數。

1.3 納入與排除標準

納入標準：1）符合西醫診斷和中醫辨證分型標準；2）年齡20～40歲，有生育需求，男方生育功能正常，未采取避孕措施；3）經醫院倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：1）合并嚴重心、肝、腎等功能障礙者；2）生殖系統畸形、惡性腫瘤者；3）男方因素所致不孕者；4）輸卵管嚴重阻塞者；5）嚴重精神疾病或認知功能障礙者。

1.4 剔除標準

1）依從性差，中途自行改變治療方法者；2）出現嚴重并發癥，需要改變治療方案者；3）失訪或患者強烈要求退出研究者。

1.5 研究方法

對照組給予外源性促性腺激素治療，先進行人工周期2個撤退性出血第5天服用戊酸雌二醇片，每次1 mg，每天1次，連續服用21 d，服藥第16天聯合甲羥孕酮片，每次10 mg，每天1次，停藥后月經來潮為第1周期，并于經期第5天開始下一周期，連續治療3個周期后，于經期第3天開始注射尿促性腺激素，每次75 U，每天1次，連續5～7 d后檢測卵泡，根據患者具體情況進行藥物劑量調整，卵泡直徑18～20 mm時停用尿促性腺激素，肌注每次5 000～10 000 U人絨毛膜促性腺激素誘發排卵，藥物注射當日和第2日同房。連續觀察3個排卵周期。觀察組在對照組的基礎上給予加減一陰煎治療，方藥組成：生地黃15 g，熟地黃15 g，白芍12 g，知母10 g，麥冬10 g，地骨皮12 g，黃精12 g，丹參15 g，甘草6 g，睡眠稍差者加炒棗仁15 g，發散過多汗出不已者，加五味子10 g，沙參10 g，陰虛津傷者加太子參15 g，白扁豆10 g，水煎至200 mL，早晚分服。

1.6 觀察指標

1）治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用化學發光法檢測患者血清黃體生成素（LH）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）和催乳素（PRL）水平；2）觀察2組臨床妊娠成功率，妊娠成功率=妊娠成功患者例數/患者總例數×100%；3）治療前后采用超聲檢測2組子宮內膜厚度、子宮體積、卵巢體積和優勢卵泡；4）觀察2組治療過程中不良反應發生情況。

1.7 統計學方法

采用SPSS 23.0進行統計學數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后激素水平比較

見表1。

表1 2組治療前后激素水平比較（±s，n=157）

表1 2組治療前后激素水平比較（±s，n=157）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 LH/（U·L-1） FSH/（U·L-1） E2/（pmol·L-1） PRL/（ng·mL-1） P/（ng·mL-1）對照組 治療前 2.23±0.82 3.37±1.05 19.05±4.12 4.25±0.47 0.83±0.15治療后 24.83±5.42# 14.53±2.97# 153.06±21.48# 9.08±2.96# 17.32±4.76#觀察組 治療前 2.16±0.68 3.45±0.92 20.34±5.67 4.41±0.53 0.84±0.18治療后 30.16±4.87#△ 17.52±3.26#△ 185.49±23.50#△ 12.87±3.43#△ 23.48±5.14#△

2.2 2組治療前后超聲檢查指標比較

見表2。

表2 2組治療前后超聲檢查指標相比較（±s，n=157）

表2 2組治療前后超聲檢查指標相比較（±s，n=157）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 子宮內膜厚度/mm 子宮體積/cm3 卵巢體積/cm3 優勢卵泡數/個對照組 治療前 3.11±0.81 15.32±4.63 2.32±1.13 0治療后 8.14±2.12# 29.82±5.49# 5.67±1.09# 1.48±0.67#觀察組 治療前 3.46±0.93 14.81±4.51 2.24±0.98 0治療后 11.43±3.26#△ 35.69±4.86#△ 8.24±1.27*# 2.73±0.98#△

2.3 2組妊娠成功率比較

對照組妊娠成功103例，妊娠成功率65.61%；觀察組妊娠成功129例，妊娠成功率82.17%，觀察組妊娠成功率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.4 2組不良反應發生率比較

2組患者心、肝、腎等功能治療前后均無明顯異常，無嚴重不良反應發生，均無因不良反應退出研究患者。

3 討論

周期性變化是女性生殖系統顯著的生理特征，神經和激素二者共同的調節是維持正常功能的需要，中樞神經系統控制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，三者之間相互調節，相互制約是生殖內分泌的核心，神經內分泌調節障礙或異常均可引發閉經[9]。西醫認為各種緊張刺激（包括精神創傷、環境變化等）、體質量降低和營養缺乏、過度運動等因素均可抑制促性腺激素釋放激素的脈沖式釋放，卵泡發育障礙而導致無排卵閉經，繼發不孕，約占不孕癥患者的25%～30%[10]。低促性腺激素性閉經患者主要表現為促性腺激素分泌明顯不足，雌、孕激素分泌顯著減少，卵巢雖有卵子儲備但無卵泡發育，最終導致不孕[11]。外源性促性腺激素可作為垂體激素的替代品，刺激卵巢中性激素生成分泌及生殖細胞發育，增加妊娠成功率[12]。

中醫認為閉經屬于“經閉”范疇。月經正常來潮是腎氣盛、天癸至、任脈通、沖脈盛和胞宮出納的完整生理過程，以腎氣盛、天癸至為根本，以臟腑氣血充足為基礎。因此，凡是引起腎、沖脈、任脈、胞宮本身功能下降，或破壞它們之間功能協調紊亂，均能引起閉經。閉經病理機制復雜，但概括起來可分為虛、實兩類。虛者多因精虧血枯無經可下，多由于先天稟賦不足、多產房勞、哺乳過久，脾胃虛弱生化不足，以致肺燥陰傷，中焦虛火致津枯，失血致血枯等因素導致腎氣虛、腎精虧、天癸不至或致而不充、血海空虛、任脈不通、沖脈不盛，則胞宮無經可下，而產生閉經。故陰虛火旺是閉經所致不孕的重要證型，治宜養陰清熱調經。

一陰煎是補陰清熱之古方，方中以生地黃養陰滋液，清熱涼血；熟地黃滋陰補腎，以滋涵真水；黃精補氣養陰益腎潤肺；芍藥養血和陰，麥冬生津潤燥，知母養陰清熱；地骨皮清肺降火，牛膝補腎，合丹參有調經之妙；甘草調和諸藥。靜能生水，陰虛火旺者須保持“心靜神安”，故對睡眠差者加炒棗仁可靜降安神；陰虛火旺，必損耗津液，故加入五味子、沙參等生津；陰虛津傷者不可忽視脾胃重要性，故加太子參、白扁豆以旺生化之源，以取扶正保陰之意[13]。全方重在養陰滋液，清熱涼血，并有調經之妙用。本研究結果顯示，觀察組優勢卵泡數、妊娠率均高于對照組，LH、FSH、E2、PRL和P水平高于對照組，提示加味一陰煎聯合外源性促性腺激素治療閉經所致不孕可改善激素水平，提高臨床效果。

本研究結果顯示，治療前2組性激素水平均處于較低水平，長時間低雌激素水平使子宮內膜變薄，體積變小。對照組先給予雌激素然后再給予外源性促性腺激素，即是為了恢復子宮體積和子宮內膜厚度，以利于妊娠。治療組子宮內膜厚度和子宮體積均高于對照組，提示加味一陰煎可恢復患者子宮指標，對提高妊娠率具有積極意義。2組均未見嚴重不良反應，均未有因不良反應退出研究的患者，提示加味一陰煎治療治療閉經所致不孕安全性良好。

綜上所述，加味一陰煎聯合外源性促性腺激素治療閉經所致不孕可改善激素水平和子宮指標，提高妊娠率，安全性良好。