參一膠囊輔助紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療治療卵巢惡性腫瘤

楊依玲，紀(jì) 誠(chéng)，井 月，劉俊寶*

（1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021；2.吉林省婦幼保健院/吉林省產(chǎn)科中心，長(zhǎng)春 130061）

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，在婦科惡性腫瘤中病死率較高。近年來(lái)，手術(shù)治療結(jié)合鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)化療已經(jīng)成為一種治療卵巢惡性腫瘤常用的臨床方案，可取得一定療效，但化療殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)亦影響機(jī)體正常細(xì)胞，存在明顯毒副作用且導(dǎo)致患者免疫功能下降[1-2]。因此，如何有效提高患者生存獲益率成為臨床治療本病亟待解決的難題。近年來(lái)，使用中藥增強(qiáng)化療藥物療效，減輕化療毒副作用，改善患者生活質(zhì)量受到越來(lái)越多關(guān)注[3-6]。參一膠囊為國(guó)家I類(lèi)單體抗癌藥物，具有固體培元、補(bǔ)益氣血功效，配合化療有助于抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞消亡，可以提高多種腫瘤療效[7-8]。本研究使用參一膠囊聯(lián)合紫杉醇、卡鉑（TC方案）治療卵巢惡性腫瘤，與單純使用紫杉醇、卡鉑治療進(jìn)行對(duì)照，探討參一膠囊聯(lián)合化療治療卵巢癌的短期療效和安全性，以期為臨床治療卵巢惡性腫瘤用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月1號(hào)－2018年12月31號(hào)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院婦產(chǎn)科住院患者152例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組79例，平均年齡（56.11±5.74）歲，其中卵巢漿液性腺癌29例，卵巢黏液性腺癌24例，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌11例，顆粒細(xì)胞瘤15例；對(duì)照組73例，平均年齡（54.36±6.12）歲，其中卵巢漿液性腺癌23例，卵巢黏液性腺癌26例，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌11例，顆粒細(xì)胞瘤13例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)后病理診斷，或經(jīng)脫落細(xì)胞檢查及穿刺活組織病理檢查明確診斷為原發(fā)性卵巢惡性腫瘤；2）有化療指征；3）具有可以測(cè)量的腫瘤病灶（CT測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑＞20 mm）；4）年齡＞40周歲，＜ 75周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不配合治療者；2）中途更換治療方案者；3）轉(zhuǎn)移性卵巢癌或有其他惡性腫瘤者；4）全身嚴(yán)重感染者；5）伴有嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病及血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 治療方法

對(duì)照組僅進(jìn)行TC方案化療：紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：30 mg）175 mg·m-2，卡鉑（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：100 mg）AUC6，靜脈給藥，療程間隔3周，共進(jìn)行2次化療。觀察組予參一膠囊（吉林亞泰制藥股份有限公司，每粒含人參皂苷Rg3 10 mg）結(jié)合TC化療方案，參一膠囊口服每次2粒，每日2次，飯前0.5 h溫開(kāi)水送服，結(jié)合治療方案連續(xù)使用8周。

1.4 觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)從化療前開(kāi)始，基于臨床方案對(duì)每位患者連續(xù)跟蹤觀察，時(shí)間為8周。主要指標(biāo)包括腫瘤標(biāo)志物12項(xiàng)檢查和CT檢查（CT檢查測(cè)量所有目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑），檢查時(shí)限包括第1療程化療開(kāi)始前、第2療程化療結(jié)束以及第2療程化療結(jié)束后的第4周。常規(guī)指標(biāo)包括血常規(guī)和肝功能，每療程化療開(kāi)始、結(jié)束的第5、6、7天進(jìn)行檢查，最終以血常規(guī)療程中白細(xì)胞和血小板最低值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶最高值分析統(tǒng)計(jì)；每周分析化療后患者惡心嘔吐、腹瀉、周?chē)窠?jīng)等毒副作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并按照不同程度分級(jí)；患者入組實(shí)驗(yàn)開(kāi)始及結(jié)束各開(kāi)展1次生活質(zhì)量變化評(píng)分分析。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療后近期療效評(píng)價(jià)主要按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[9]擬定，完全緩解（CR）：病灶完全消退，維持4周以上；部分緩解（PR）：病灶減小50%以上，維持4周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：病灶減小50%以下或增大不足25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：病灶增大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。化療毒副作用按照NCI-TCT 3.0版[10]化療藥物急性、亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V級(jí)，級(jí)別越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。主要觀察和記錄白細(xì)胞減少、血小板減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。患者生活質(zhì)量采用卡式評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]，增加≥10分為改善，增加＜10分或減少＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用shapiro.test函數(shù)檢驗(yàn)樣本正態(tài)分布，var.test函數(shù)檢驗(yàn)方差齊性，使用t.test或wilcox函數(shù)檢驗(yàn)2組年齡和病理差異；Chisq.test函數(shù)檢驗(yàn)2組治療比例差異，數(shù)量統(tǒng)計(jì)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或百分率（%）表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)分析在R軟件中進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后總有效率與總獲益率比較

見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后總有效率與總獲益率比較 例（%）

2.2 2組毒副作用發(fā)生情況比較

2組血小板、白細(xì)胞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶變化，惡心嘔吐比較，見(jiàn)表2。2組腹瀉、周?chē)窠?jīng)不良反應(yīng)差異不顯著（P＞0.05）。

表2 2組毒副作用發(fā)生情況比較 %

2.3 2組生活質(zhì)量比較

治療后，2組生活質(zhì)量評(píng)分均提高，觀察組治療前平均（57.44±4.93）分，治療后（68.49±11.41）分，對(duì)照組治療前平均（57.97±4.37）分，治療后平均（58.27±13.37）分；化療后觀察組生活質(zhì)量改善或穩(wěn)定65例（82.28%），對(duì)照組生活質(zhì)量改善或穩(wěn)定38例（52.05%），2組差異顯著（P＜0.01）。

3 討論

由于卵巢位于盆腔較深位置，早期病變無(wú)有效篩查手段及明顯臨床癥狀，70%患者就診時(shí)已為晚期，其5年生存率低于40%[12]。諸多研究表明患者發(fā)病時(shí)多以正氣內(nèi)虛、客邪留滯為主，耗氣傷血引起機(jī)體功能障礙，免疫功能降低[13]。

目前臨床使用的化療藥物在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副作用，機(jī)體正常細(xì)胞受到嚴(yán)重影響并出現(xiàn)骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少，肝、腎功能受損，惡心嘔吐、腹瀉及周?chē)窠?jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[14]，多數(shù)患者難以忍受而放棄治療，導(dǎo)致有效周期無(wú)法完成。已有研究表明中藥聯(lián)合化療有助于提高患者短期療效[15-16]，降低毒副作用發(fā)生率[17]。參一膠囊是人參皂苷Rg3單一成分組成的中藥[18]。北川勛首先提出人參皂苷Rg3具有抑制腫瘤細(xì)胞作用[19]，此后國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展諸多研究發(fā)現(xiàn)，Rg3主要作用于G2期，其作用機(jī)理包括三個(gè)方面：其一，人參皂苷Rg3能夠抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂前期蛋白質(zhì)和ATP合成的同時(shí)阻滯細(xì)胞周期，減慢腫瘤細(xì)胞的增殖速度，并且通過(guò)調(diào)控線粒體功能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[7]；其二，人參皂苷Rg3能夠下調(diào)腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，阻滯其新生血管形成，并通過(guò)下調(diào)VEGF蛋白表達(dá)量降低血管通透性，抑制腹膜微血管形成，有效抑制惡性腹水形成；其三，人參皂苷Rg3通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞活性、提高T淋巴細(xì)胞亞群CD4/CD8比值，增加機(jī)體免疫能力[20-21]，且具有中藥特異性傳統(tǒng)功效[22]，作為人參主要活性成分，能夠發(fā)揮補(bǔ)氣功效，改善患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明，參一膠囊聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療卵巢惡性腫瘤，能夠增強(qiáng)紫杉醇、卡鉑等化療藥物療效，減輕部分毒副作用。紫杉醇、卡鉑的劑量限制性毒性主要會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制，而參一膠囊有改善骨髓抑制作用，其發(fā)揮保護(hù)作用的生物學(xué)機(jī)制主要是通過(guò)保護(hù)骨髓細(xì)胞，促進(jìn)骨髓各系造血干細(xì)胞的增殖，促使血細(xì)胞生成，增加白細(xì)胞和血小板數(shù)量。本研究提示，參一膠囊有利于減輕化療藥物對(duì)肝功能的損害，可以降低嚴(yán)重肝功能損害發(fā)生率，減輕患者惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，有助于改善患者能量攝入，明顯提高患者對(duì)化療藥物的耐受性，為腫瘤維持治療創(chuàng)造條件。

綜上所述，參一膠囊聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療卵巢惡性腫瘤，在提高患者近期有效率和生存率、改善生活質(zhì)量方面均有明顯優(yōu)勢(shì)，值得作為化療輔助方案用于臨床推廣。