5例原發性甲狀腺淋巴瘤的臨床報道并文獻復習

張定喜，孔偉博，馬超

(許昌市人民醫院 普通外科，河南 許昌 461000)

原發性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma，PTL)是一種相對少見的甲狀腺惡性腫瘤，定義為原發于甲狀腺內淋巴組織的惡性腫瘤，伴或不伴頸部區域淋巴結浸潤，占甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%，其在所有結外惡性淋巴瘤中的占比不足7%[1-2]，具體發病機制尚未明確，可能與橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)及自身免疫疾病相關[3]，PTL多見于老年女性，男女比例為1∶3～1∶4[4]，臨床特點及影像學表現多無特異性，多表現為甲狀腺迅速增大導致的相關壓迫癥狀，細針穿刺活檢是診斷PTL的重要手段，但準確率較低，臨床容易誤診、漏診而延誤治療。本研究回顧性分析許昌市人民醫院普外科收治的5例PTL患者的臨床資料，并復習國內外相關文獻，分析其發病機制、臨床表現、診斷、治療和預后情況，以期為臨床醫生對該病的規范診療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料收集許昌市人民醫院2014年1月至2020年12月經穿刺活檢或術后病理證實的5例PTL患者。具體臨床資料見表1。其中男2例，女3例，年齡52～64歲，中位年齡61歲，病程10 d～1 a，中位病程4個月。所有患者均因短期內迅速增大的頸部包塊入院。患者術前均常規行甲狀腺功能、喉鏡、彩超和CT等檢查，喉鏡檢查示1例單側聲帶麻痹，彩超檢查示2例甲狀腺彌漫性增大，3例考慮頸部淋巴結轉移，頸部CT示1例氣管受壓移位，4例行細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology，FNAC)，其中2例考慮惡性腫瘤，1例考慮淋巴瘤，1例穿刺無法診斷。

表1 5例PTL患者的臨床資料

1.2 治療情況所有患者均接受手術治療，診斷、分期及手術方式見表2。4例患者進一步行全身化療，其中1例行CHOP方案(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松聯合治療)，3例行R-CHOP方案(CHOP聯合利妥昔單克隆抗體)。另外1例患者僅手術切除腫瘤，拒絕進一步治療。化療患者中有2例接受放療，照射區域主要包括頸部、甲狀腺區域及上縱隔。

1.3 病理結果所有患者均常規送術中冰凍檢查，其中3例為甲狀腺炎，1例考慮淋巴瘤，1例不排除淋巴瘤，術后常規病理均確診為PTL，其中4例患者伴HT。所有患者均行免疫組化檢查，最終確診彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)3例，黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤2例。見表2。

1.4 隨訪情況采用電話和門診復查相結合，所有患者全部獲得隨訪，隨訪時間10～77個月，中位隨訪時間為37個月，隨訪時間截止至2020年12月，術后生存期超過5 a者2例，超過1 a者2例，隨訪不足1 a者1例，至今均無瘤生存。見表2。

2 討論

PTL是一種相對少見的甲狀腺惡性腫瘤，通常發生于50～70歲的老年女性，男女比例為1∶3～1∶4，多為B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，最常見的病理類型為DLBCL和MALT淋巴瘤[1]，MALT淋巴瘤通常表現為惰性，而DLBCL則具有更強的侵襲性。短期(一般在發病最初的6個月)內迅速增大的頸部腫塊是其典型臨床表現，可伴有聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難等伴隨癥狀，10%的患者可出現發熱、盜汗、體質量減輕和頸部淋巴結腫大等B型癥狀[5]。實驗室檢查多無特異性，約1/10的患者伴有甲狀腺功能減退。本研究中患者性別、高發年齡與既往文獻[1,4]報道相符，5例均因頸部包塊短期內增大就診，其中3例有呼吸不暢、吞咽不適及聲音嘶啞等癥狀，符合PTL的典型臨床表現。

目前PTL具體發病機制尚未明確，通常認為是由于慢性抗原刺激和自身抗體產生進而誘導淋巴組織惡變。因HT的慢性炎癥刺激和自身抗體的產生，可導致甲狀腺淋巴細胞組織增生，繼而發生惡變[6]，故HT是PTL的公認危險因素。HT患者罹患PTL的危險系數比正常人高60～80倍[7]，高達86%的PTL有HT的患病基礎[8]。本研究中4例患者術后病理證實合并HT，與文獻報道[6,8]相符合。因此，老年患者在HT基礎上出現短期內迅速增長的甲狀腺腫物時需警惕PTL的可能，并盡早行FNAC或手術活檢以明確診斷。

PTL的臨床體征、影像學檢查等均缺乏特異性表現，通常難以與HT、甲狀腺未分化癌相鑒別，早期診斷困難，但如果超聲提示患者在HT基礎上存在單發低回聲結節時應高度警惕PTL的可能[9]，最終確診依靠病理診斷。有研究認為FNAC檢查對PTL的診斷有較高價值[10]，結合免疫表型檢測可進一步提高診斷準確率，但目前細胞學病理診斷相對困難，導致了FNAC診斷效能較差[11]。也有研究報道，FNAC活檢準確率取決于DLBCL與MALT淋巴瘤的比例，DLBCL的占比與FNAC的活檢準確率成正比[12]。本研究中有4例患者行術前FNAC檢查，病理回示可疑淋巴瘤1例，占25%，分析其原因可能是FNAC所獲得組織量較小，若穿刺部位不理想，容易漏診或誤診，且組織結構上很難區分PTL、HT與甲狀腺未分化癌，因此FNAC檢查僅能對PTL診斷起到提示作用，最可靠的依然為完整切除瘤體行術后常規病理及免疫組化檢查。

因缺乏大量的臨床隨機對照研究，PTL的最佳治療方式仍存在爭議[1]。Graff-Baker等[13]認為，外科手術在PTL治療中的重要性逐年降低，PTL手術治療占比已由1973—1987年的81%下降至1997—2005年的61%。手術應更多地應用于早期腫瘤、病理活檢或緩解癥狀中[14]，對于MALT淋巴瘤(ⅠE期)局限于甲狀腺被膜內的腫塊，單純手術切除即可取得較好療效，對于MALT淋巴瘤分期ⅡE及以上和侵襲性更強的DLBCL，通常推薦化療和局部放療相結合的綜合治療。已有研究表明，局部放射治療和化療的綜合治療可以迅速緩解壓迫癥狀[15]。如病變局限于頸部及縱隔，可以采用局部放射治療，對于局部放療的劑量，有研究表明，大劑量(>40 Gy)放射治療可明顯改善患者的總體預后生存期[7]。目前，CHOP仍是全身化療的首選方案，對于CD20(+)的患者，還可采用聯合利妥昔單克隆抗體的R-CHOP方案，該方案對初治、復發或化療抵抗的患者均可取得較好療效[16]。本研究5例患者均行手術治療，與文獻報道[1,16]存在沖突，可能與PTL臨床誤診率較高、多數患者需依靠術后病理確診相關。

PTL預后在很大程度上取決于組織學分類和疾病分期[17]，一項基于3 466例PTL患者的隨訪研究發現[2]，PTL患者的總體中位生存期為11.6 a，5 a生存率為75%，10 a生存率為59%，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ期的5 a生存率分別為86%、81%和64%。按組織學分類分析，MALT淋巴瘤患者的5 a生存率可達96%，惡性程度更高的DLBCL則為75%。PTL的預后不良因素包括高齡(>80歲)、B型癥狀、β2微球蛋白增高、淋巴結轉移、高水平乳酸脫氫酶、病理分型為DLBCL型等[16]。

PTL是一種極為罕見的甲狀腺惡性腫瘤，多為B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，DLBCL和MALT淋巴瘤是最常見的組織學類型。PTL臨床表現多無特異性，誤診率及漏診率較高，HT是PTL的公認危險因素，故對于老年HT患者出現迅速增大的頸部腫塊，伴頸部淋巴結腫大或氣管受壓時，需高度警惕PTL的可能性。超聲檢查、FNAC等有助于疾病診斷，確診依賴于病理組織學和免疫組織化學檢查，實驗室及影像學檢查和FNAC診斷價值有限。目前推薦局部放化療為主的綜合治療，外科手術僅以早期腫瘤、切除活檢和緩解壓迫為目的，預后在很大程度上取決于組織學分類和疾病分期。