血清MCP-1、CyPA水平與急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后的相關(guān)性

劉衛(wèi)芳，宋宏偉，常秀紅

(濮陽市人民醫(yī)院 急診ICU，河南 濮陽 457000)

重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓是治療發(fā)病4.5 h內(nèi)急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)首選手段，可有效促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，但部分患者預(yù)后欠佳，病情仍有惡化風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，早期預(yù)估ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。研究指出，不穩(wěn)定斑塊不可預(yù)測的脫落和破裂是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，斑塊脫落、破裂或潰瘍形成，可激活血小板，促進(jìn)血小板形成，最終誘發(fā)ACI[2]。血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是一種單核/巨噬細(xì)胞趨化因子，在血栓、動(dòng)脈斑塊形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。親環(huán)素A(cyclophilin A，CyPA)是一種炎癥標(biāo)志物，與斑塊形成及斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[4]。由此假設(shè)，ACI患者血清MCP-1、CyPA水平與rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后存在一定聯(lián)系，但該假設(shè)尚未被驗(yàn)證，且尚未見相關(guān)研究。基于此，本研究重點(diǎn)分析血清MCP-1、CyPA水平與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性選取2019年1月至2020年7月濮陽市人民醫(yī)院收治的符合溶栓治療適應(yīng)證的74例ACI患者作為研究對(duì)象。74例患者中男44例，女30例；年齡45～63歲，中位年齡54.00(53.75，56.00)歲。患者及家屬對(duì)研究內(nèi)容知情，并簽署知情同意書。本研究獲得濮陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)[6]評(píng)分≤3分，確診為輕型腦卒中；②發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；③符合rt-PA靜脈溶栓治療適應(yīng)證。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有顱內(nèi)出血；②既往有顱內(nèi)出血史；③近3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史或卒中史；④口服抗凝劑且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或凝血酶原時(shí)間>15 s。

1.3 研究方法

1.3.1預(yù)后評(píng)估及分組方法 隨訪3個(gè)月時(shí)，采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[7]評(píng)估ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后情況，共分為6個(gè)等級(jí)，0～6個(gè)等級(jí)對(duì)應(yīng)0～6分，分值越高，預(yù)后越差。將mRS分值在0～1分的患者納入預(yù)后良好組，剩余患者納入預(yù)后不良組。

1.3.2一般資料調(diào)查方法 自制一般資料調(diào)查問卷，記錄患者一般資料，內(nèi)容如下：(1)性別；(2)年齡；(3)高血壓[不同時(shí)間內(nèi)連續(xù)3次收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓>90 mmHg]；(4)糖尿病(空腹血糖>7.0 mmoL·L-1，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2小時(shí)血糖、隨機(jī)血糖>11.1 mmoL·L-1)。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法 于入院當(dāng)天采集患者空腹靜脈血6 mL，共分為3支試管。(1)MCP-1：使用長沙英泰儀器有限公司的TD4A型低速醫(yī)用離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以3 000 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心5 min，離心完畢后取上清液待檢，使用深圳晶美生物的試劑盒測定MCP-1水平。(2)CyPA：經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以2 500 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心完畢后取上清液待檢，使用上海江萊生物的試劑盒測定CyPA水平。(3)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)：經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以3 000 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心完畢后取上清液待檢，使用美國雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀測定Hcy水平。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況隨訪3個(gè)月時(shí)，74例接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者中，經(jīng)mRS量表評(píng)估，有28例患者評(píng)分為2～6分，28例預(yù)后不良，占比為37.84%(28/74)。

2.2 一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)后不良組入院時(shí)血清MCP-1、CyPA水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 血清MCP-1、CyPA水平與rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后關(guān)系的回歸分析將ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，并將一般資料檢驗(yàn)結(jié)果P值放寬至<0.1或0.2，納入符合條件的血清MCP-1、CyPA作為自變量，并進(jìn)行變量說明(MCP-1、CyPA均為連續(xù)變量)，建立多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，入院時(shí)血清MCP-1、CyPA過表達(dá)與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良有關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 血清MCP-1、CyPA水平與rt-PA靜脈溶栓治療 預(yù)后關(guān)系的回歸分析結(jié)果

2.4 血清MCP-1、CyPA水平預(yù)測rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)效能將血清MCP-1、CyPA水平作為檢驗(yàn)變量，預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，ACI患者入院時(shí)血清MCP-1、CyPA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70，有一定預(yù)測價(jià)值，且以聯(lián)合預(yù)測價(jià)值最佳，AUC>0.80。血清MCP-1、CyPA水平對(duì)應(yīng)cut-off值、特異度、敏感度及約登指數(shù)見表3。

表3 血清MCP-1、CyPA水平預(yù)測rt-PA靜脈溶栓治療 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)效能

3 討論

目前，臨床對(duì)于在時(shí)間窗內(nèi)的ACI患者仍以靜脈溶栓作為主要救治手段，可有效促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，但仍有部分患者出現(xiàn)功能障礙，甚至死亡，預(yù)后欠佳。可見，分析ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良可能相關(guān)因子尤為必要。

莊美婷等[8]研究結(jié)果顯示，141例ACI患者靜脈溶栓后，有56例預(yù)后不良，占比為39.72%。本研究結(jié)果顯示，74例接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者中，經(jīng)mRS量表評(píng)估，有28例患者為2～6級(jí)，占比為37.84%，與上述研究結(jié)果相近，表明ACI患者rt-PA靜脈溶栓后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高。為找到可能的因子，本研究初步比較了預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果顯示，預(yù)后不良組入院時(shí)血清MCP-1、CyPA水平高于預(yù)后良好組，且經(jīng)進(jìn)一步多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清MCP-1、CyPA過表達(dá)與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后有關(guān)，二者過表達(dá)可能是ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子。分析可能的原因：MCP-1是CC趨化因子家族的小細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)可破壞纖維組織完整性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，造成斑塊不穩(wěn)定，增加纖維蛋白溶解阻力，從而影響rt-PA靜脈溶栓治療效果，增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)；MCP-1過表達(dá)還與缺氧缺血腦組織損傷位置的單核細(xì)胞聚集及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化存在一定聯(lián)系，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞變性或壞死，進(jìn)一步增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[9]。CyPA是一種胞質(zhì)蛋白質(zhì)，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，刺激平滑肌細(xì)胞遷移、增殖及黏附，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，參與血管重塑、動(dòng)脈粥樣硬化形成等過程[10]。由此可見，CyPA異常升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，增加斑塊不穩(wěn)定性，影響rt-PA靜脈溶栓的效果，且隨著動(dòng)脈硬化程度加重，神經(jīng)損傷程度加重，這類患者治療難度更高，預(yù)后更差。

本研究繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，ACI患者入院時(shí)血清MCP-1、CyPA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良的AUC均>0.7，預(yù)測價(jià)值均理想，且以聯(lián)合預(yù)測價(jià)值最佳，表明ACI患者入院時(shí)血清MCP-1、CyPA水平異常表達(dá)不僅可能是rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，還可作為rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測標(biāo)志物。

綜上所述，ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良可能與入院時(shí)血清MCP-1、CyPA過表達(dá)有關(guān)。