妊娠期肝內膽汁淤積癥患者早產的相關因素

郭倩云

(光山縣人民醫院 婦產科，河南 信陽 465450)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種特發于妊娠中晚期的疾病，對孕婦傷害不大，但可導致胎兒不良結局，增加早產、新生兒窒息等風險[1]。目前尚缺乏有效預測、評估ICP患者胎兒情況的可靠手段，尋找可靠指標評估ICP患者圍生兒不良結局具有積極意義。ICP發病機制尚不明確，但儲留的總膽汁酸(total bile acid，TBA)可通過生物膜損傷、細胞凋亡等細胞毒性作用導致肝內膽汁淤積與胎盤灌注不足，影響胎兒發育，導致圍生兒不良結局[2]。TBA具有細胞毒性，可增加細胞膜生物毒性，導致血清谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)水平升高，加重肝功能損傷，導致胎兒在宮內安全性降低，進而導致不良結局[3]。但目前關于GOT、TBA與ICP患者早產的關系仍在探索之中，鑒于此，本研究旨在分析ICP患者早產的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年8月光山縣人民醫院收治的184例ICP患者為研究對象。184例ICP患者，年齡22～36歲，平均(28.26±1.97)歲；受教育程度為高中及以下51例，大專及以上133例；產婦類型為初產婦133例，經產婦51例；ICP病情程度為輕中度119例，重度65例；既往病史為高血壓30例，糖尿病50例；確診時孕周20～36周，平均(30.49±1.24)周。患者及其家屬知曉本研究內容，并簽署知情同意書。本研究經光山縣人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準(1)納入標準：①ICP符合《婦產科學》[4]相關診斷標準，且經肝臟超聲、肝功能測定等確診；②于光山縣人民醫院建卡，并定期產檢，獲得分娩后隨訪結果；③年齡≥20歲；④入院待產時孕周28～<37周；⑤全身狀況良好，無嚴重產科并發癥或內外科合并癥。(2)排除標準：①合并膽道阻塞疾病、膽囊疾病、慢性肝膽疾病；②多胎妊娠；③合并免疫性疾病；④合并中央性前置胎盤、瘢痕子宮；⑤病毒性肝炎；⑥合并重度子癇前期；⑦圍生期胎兒病死。

1.3 研究方法

1.3.1早產評估及分組 對ICP患者隨訪至分娩，參照《婦產科學》[4]中相關標準評估早產發生情況。出生時胎齡為28～<37周的活產新生兒即為早產兒，納入發生組，其余納入未發生組。

1.3.2血清TBA、GOT水平檢測 患者確診時，取其空腹外周肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min-1速率離心15 min，離心半徑為13.5 cm，取上清液。采用循環酶法檢測血清TBA水平，試劑盒選自武漢中太生物技術有限公司；采用速率法檢測血清GOT水平，試劑盒選自福建三迪生物技術有限公司。相關操作需嚴格遵照試劑盒說明書進行。

1.3.3一般資料采集分析 詢問并記錄患者一般資料，內容主要包括年齡、受教育程度、產婦類型、ICP病情程度、既往病史、確診時孕周等。

2 結果

2.1 100例ICP患者早產發生情況隨訪至患者分娩，184例ICP患者經評估有42例早產，占22.83%(42/184)。

2.2 發生組和未發生組一般資料及確診時血清TBA、GOT水平發生組重度ICP占比、確診時血清TBA、GOT水平均高于未發生組(P<0.05)。兩組其他一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 發生組與未發生組一般資料及確診時血清TBA、GOT水平比較

2.3 ICP患者發生早產的多因素logistic回歸分析將ICP病情程度、確診時血清TBA、GOT水平作為自變量，并對自變量說明賦值。見表2。將ICP患者早產情況作為因變量(發生=1，未發生=0)，多因素logistic回歸分析結果顯示，重度ICP、確診時血清TBA、GOT過表達是ICP患者早產的影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 賦值說明

3 討論

ICP是妊娠期特有的并發癥，發病機制尚不明確，且ICP診斷、管理與治療等都存在較大的爭議，長時間治療可引起胎死宮內，增加剖宮產、早產等不良結局風險。因而早期評估、預測ICP患者的妊娠結局具有重要意義。

TBA升高是ICP患者具有特征意義的生化改變，患者高膽汁酸血癥，可導致TBA沉積于胎盤，致絨毛間腔狹窄，胎盤血流灌注量降低，胎盤內一氧化氮含量減少，引起子宮平滑肌敏感性增加，進而誘發早產[5]。且臨床多項研究表明，TBA升高是導致ICP患者妊娠不良結局的重要因子[6-7]。此外，ICP患者發病時除了伴隨TBA水平異常升高，其肝功能也可能出現異常，而GOT是反映肝功能損害的敏感性標志物之一，GOT過表達可直接導致胎盤表面絨毛間隙狹窄，引發血管痙攣，降低胎盤功能，進而導致妊娠不良結局[8]。由此推測，血清TBA、GOT水平可能與ICP患者早產存在一定的聯系。

本研究結果顯示，確診時發生組血清TBA、GOT水平高于未發生組，進一步經多因素logistic回歸分析發現，確診時血清TBA、GOT過表達與ICP患者早產有關。分析其原因可能是，血清TBA過表達可影響胎兒類固醇物質代謝，致雌三醇前體脫氫表雄酮大量堆積，并通過胎盤形成大量活性的雌二醇，引起子宮平滑肌敏感性增加，子宮收縮加劇，進而增加早產的風險[9]。且TBA可激活子宮肌細胞催產素受體路徑，進一步增加子宮肌纖維對催產素的敏感性，誘發早產。此外，TBA對胎盤、胎兒有毒性作用，引起胎盤母體面絨毛缺血性壞死灶增多、滋養層細胞增生等，從而影響胎盤的合成和運轉功能，導致胎盤的氧儲備能力下降，一旦發生應激性刺激(如宮縮)，可引起胎兒窘迫，進而增加早產風險[10]。臨床研究發現，膽汁酸可通過細胞能量衰竭及氧自由基等機制破壞肝細胞膜，增加肝細胞通透性，導致GOT溢出細胞外，引起血清GOT水平上升[11]。GOT過表達提示肝功能受損，導致肝細胞對膽汁攝入、合成及分泌障礙，影響胎兒正常生理功能，增加早產兒發生率。且妊娠期因新陳代謝、雌激素等的增加可導致母體肝臟負擔加重，當肝功能受損時，增加母體一系列并發癥，影響妊娠結局，增加早產風險[12]。此外，肝細胞損傷可導致雌激素滅活減少，雌激素過多引起子宮對內源性縮宮素的敏感性增加，易誘發宮縮，導致早產。由此可見，血清TBA、GOT與ICP患者早產密切相關。

因此，臨床可通過檢測血清TBA、GOT水平對ICP患者早產情況進行預測。但本研究也有局限，如未觀察ICP患者妊娠期血清TBA、GOT的動態變化，關于二者因果關系還需今后進一步研究證實。除血清TBA、GOT外，本研究還發現重度ICP與早產存在一定的關系，主要是由于ICP病情越重，患者血清TBA、GOT越高且持續時間越長，胎盤功能受損越嚴重，發生早產的風險越高。因ICP病情程度是公認影響ICP患者妊娠結局的相關因子，本研究將不進行具體分析。

綜上所述，血清TBA、GOT過表達與ICP患者早產密切相關，二者過表達提示患者早產風險較高，未來臨床可考慮早期監測血清TBA、GOT水平，可能對評估、預測ICP患者早產具有積極的意義。