血小板—纖維蛋白凝塊強度、P-選擇素與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其預(yù)測價值

玄洪雷，啜紅斐，李珊珊，張寧寧，吳兵，郝新斌

急性腦梗死是臨床常見的急危重癥，患者因腦部血供障礙導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷，口角歪斜、言語及意識障礙等癥狀，若未得到及時有效的治療可造成永久性腦損傷，具有較高的致死率和致殘率[1]。急性腦梗死具有較高的復(fù)發(fā)率，且與首發(fā)急性腦梗死患者相比，復(fù)發(fā)后患者致死、致殘風險均明顯升高[2-3]，對患者的生命健康構(gòu)成巨大的威脅，若能盡早篩選出復(fù)發(fā)高風險人群進行早期干預(yù)，或可有效改善患者的預(yù)后。血小板—纖維蛋白凝塊強度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)是血栓彈力圖儀的一項檢查指標，其數(shù)值對血栓再形成風險及出血風險均具有較好地評估價值，可用于輔助臨床治療缺血性心腦血管疾病時治療方案的制定[4-5]。P-選擇素是血小板激活的標志物，其在急性腦梗死患者血清中表達明顯升高，且與患者的病情嚴重程度密切相關(guān)，相關(guān)研究還顯示，P-選擇素可用于預(yù)測不穩(wěn)定心絞痛患者主要不良心血管事件的發(fā)生風險[6-7]。MAADP、P-選擇素預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的研究鮮有報道，鑒于此，本研究分析二者與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其預(yù)測價值，以期為臨床制定急性腦梗死復(fù)發(fā)風險預(yù)測模型提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月—2020年6月遼陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治急性腦梗死患者282例，以6個月內(nèi)出現(xiàn)急性腦梗死復(fù)發(fā)患者納入復(fù)發(fā)組(n=30)，未復(fù)發(fā)患者為未復(fù)發(fā)組(n=252)。復(fù)發(fā)組患者糖尿病比例、房顫史比例均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓比例、高血脂癥比例、吸煙史比例、治療方式、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血小板計數(shù)等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核(審批號：201809012)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組急性腦梗死患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①根據(jù)中華醫(yī)學會制定的相關(guān)標準進行診斷[8]，確診首次患有急性腦梗死；急性腦梗死復(fù)發(fā)的定義為經(jīng)規(guī)范治療癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈的患者再次發(fā)生急性腦梗死；②均接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療；③發(fā)病到治療時間<8 h，有完整的臨床資料及隨訪資料。(2)排除標準：①合并腦出血、顱內(nèi)感染等腦部疾病；②合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能障礙；③對氯吡格雷或阿司匹林過敏，或治療依從性低的患者；④近期使用過華法林等影響血小板聚集功能的藥物；⑤近期出現(xiàn)過嚴重感染或接受過大型外科手術(shù)者。所有患者均根據(jù)相關(guān)指南的要求進行治療[8]。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 MAADP及P-選擇素檢測： 患者于雙重抗血小板方案治療7 d后采用血栓彈力圖儀(TEG5000型，美國Hemoscope公司)檢測MAADP；同時抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心提取血清，采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法檢測P-選擇素水平。

1.3.2 隨訪情況： 對患者進行6個月的隨訪，主要以門診或電話形式隨訪，統(tǒng)計患者急性腦梗死復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死復(fù)發(fā)率 對282例患者進行6個月的隨訪，急性腦梗死患者經(jīng)規(guī)范治療癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈后再次發(fā)生急性腦梗死30例，復(fù)發(fā)率為10.64%。

2.2 2組MAADP及P-選擇素比較 復(fù)發(fā)組MAADP及P-選擇素水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組急性腦梗死患者MAADP及P-選擇素水平比較

2.3 MAADP、P-選擇素對急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的預(yù)測價值 ROC分析顯示，MAADP、P-選擇素及二者聯(lián)合用于預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的曲線下面積(AUC)分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)、0.847(95%CI0.798～0.896)，約登指數(shù)分別為0.517、0.509、0.648， 二者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測價值高于各自單獨預(yù)測，見表3、圖1。

表3 MAADP、P-選擇素預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)價值分析

注：MAADP.血小板—纖維蛋白凝塊強度；ROC.受試者工作特征曲線

2.4 急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的影響因素分析 以糖尿病、房顫史、MAADP、P-選擇素為自變量，以急性腦梗死患者在6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況為因變量，進行多因素Logistic回歸模型分析， 結(jié)果顯示，有糖尿病、有房顫史及MAADP、P-選擇素水平過高均是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的影響因素分析

3 討 論

急性腦梗死是世界范圍內(nèi)的主要致死性疾病之一，近年來其發(fā)病率呈遞增的趨勢，給全球的健康問題帶來了巨大的挑戰(zhàn)[9]。我國一項納入6 070例初發(fā)急性腦梗死患者的研究顯示[10]，患者出院3個月的復(fù)發(fā)再入院率為8.57%，本研究結(jié)果顯示，282例急性腦梗死患者6個月復(fù)發(fā)率為10.64%，從這些數(shù)據(jù)可以看出急性腦梗死具有較高的復(fù)發(fā)率。若可以在早期準確、有效地篩選出急性腦梗死復(fù)發(fā)高風險人群，將有助于進行積極的二級預(yù)防干預(yù)，這對于降低復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后具有重要意義。糖尿病、房顫均會增加急性腦梗死的發(fā)病風險，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者亦是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險因素。糖尿病可增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，且與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率明顯升高，這也導(dǎo)致患者在接受雙聯(lián)抗血小板治療后再發(fā)缺血事件的風險依然較高[11]。房顫患者的血液易呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成的風險顯著增加，據(jù)統(tǒng)計房顫患者發(fā)生急性腦梗死的風險是正常人群的5倍[12]。

血栓彈力圖儀是臨床常用的檢測儀器，可從血小板聚集、凝血、纖溶等方面動態(tài)監(jiān)測凝血情況，MAADP是其中一項檢查指標，可較好地反映活化的血小板和纖維蛋白共同形成的最大血凝塊強度。MAADP對出血和血栓風險均有較好的評估作用，國內(nèi)外指南均指出，若MAADP<31 mm提示出血風險高，MAADP>47 mm則提示血栓風險高[13-14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組MAADP高于未復(fù)發(fā)組，且MAADP過高是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險因素，這提示急性腦梗死復(fù)發(fā)者血液呈高凝狀態(tài)，易促進血栓形成，進而提升疾病復(fù)發(fā)的風險。Wang等[15]對218例接受支架治療的缺血性腦血管病患者進行了98～226 d的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAADP可用于預(yù)測患者再發(fā)缺血事件的風險，最佳臨界值為49.95 mm。本研究通過ROC分析發(fā)現(xiàn)，MAADP用于預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的價值較高，且預(yù)測復(fù)發(fā)的最佳臨界值為48.12 mm，該數(shù)值與相關(guān)指南中推薦的血栓形成風險預(yù)警值(MAADP>47 mm)較為接近，提示臨床可通過檢測MAADP評估患者復(fù)發(fā)的風險。

P-選擇素是細胞黏附分子選擇素家族的一員，在人體內(nèi)既能以可溶性蛋白的形式存在血液循環(huán)中，又能以膜蛋白的形式表達于血小板和內(nèi)皮細胞表面。近年來的研究顯示[16]，P-選擇素在血栓形成的過程中發(fā)揮著重要的作用，且在急性冠狀動脈綜合征、急性腦梗死等多種缺血性心腦血管疾病患者血液中的表達水平明顯上升[17-18]。Chen等[19]的研究顯示，P-選擇素可用于預(yù)測外周動脈疾病患者介入治療后血管再狹窄，而急性腦梗死患者復(fù)發(fā)與介入治療后血管再狹窄的病理機制存在多處共同點，因此可推測P-選擇素可能也可用于評估急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的風險。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組P-選擇素水平高于未復(fù)發(fā)組，且P-選擇素水平過高是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險因素，這提示P-選擇素水平與急性腦梗死的復(fù)發(fā)情況密切相關(guān)。P-選擇素可能主要通過以下幾條途徑促進血栓的形成：(1)血小板聚集是血栓形成的關(guān)鍵步驟，而血小板聚集體的維持依賴于P-選擇素，在聚集發(fā)生的初期纖維蛋白原會與GP Ⅱb/Ⅲa互相結(jié)合，進而連接相鄰的血小板，而P-選擇素的凝集素結(jié)構(gòu)域可與血小板表面的硫化物相互結(jié)合，進一步穩(wěn)定已橋接的血小板，促進大量血小板聚集[20]；(2)P-選擇素可通過促進白細胞與血管細胞黏附分子-1結(jié)合誘導(dǎo)白細胞黏附、聚集到動脈粥樣硬化內(nèi)皮細胞表面，促進炎性因子分泌，進而加速動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[21]。

本研究通過ROC分析發(fā)現(xiàn)，MAADP、P-選擇素用于預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的曲線下面積分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)，提示二者對急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的預(yù)測價值較高。然而單一指標預(yù)測急性腦梗死患者復(fù)發(fā)均存在一定的局限性，目前的趨勢是多個指標聯(lián)合應(yīng)用、構(gòu)建綜合評估模型，本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，MAADP、P-選擇素聯(lián)合應(yīng)用后預(yù)測價值可得到進一步提升。

綜上所述，MAADP、P-選擇素與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)密切相關(guān)，二者聯(lián)合應(yīng)用可較好地輔助臨床預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風險，具有一定的臨床應(yīng)用價值。在后續(xù)研究急性腦梗死復(fù)發(fā)的綜合評估模型時，可考慮納入MAADP及P-選擇素2個指標。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

玄洪雷、啜紅斐、李珊珊：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張寧寧：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;吳兵：進行統(tǒng)計學分析；郝新斌：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核