山東省某綜合醫院門診阿普唑侖使用風險分析

黃元，田月潔，榮右明，王成崗

（1.山東省藥品不良反應監測中心，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學健康學院，山東 濟南 250355）

苯二氮 類藥物可增加腦內5-羥色胺水平，增強抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的作用，使神經元的興奮性降低，是臨床廣泛應用的鎮靜催眠藥[1]。苯二氮類藥物長期使用可產生耐受性和依賴性，突然停藥可產生戒斷癥狀；過量服用可導致深昏迷；與其他中樞神經抑制劑同時使用，則會增加其毒性和致死的風險[2]。阿普唑侖是一種廣泛使用的高效苯二氮 類藥物，臨床主要用于治療焦慮、抑郁、驚恐發作和失眠等疾病[3]。由于其獨特的藥代動力學特性，阿普唑侖有很高的濫用傾向，且會導致比其他苯二氮 類藥物更嚴重的戒斷綜合征[4]。目前還沒有成熟的藥物濫用風險信號的預警規則，本文通過對山東省某地級市三級甲等綜合醫院門診阿普唑侖片的使用情況進行分析，旨在發現可疑藥物濫用風險信號，為苯二氮 類藥物的科學管理提供基礎信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

提取山東省某地級市三級甲等綜合醫院門診2019年10 月1 日—2020 年9 月30 日使用阿普唑侖片處方信息，主要包括患者ID、性別、診斷、就診日期、藥品名稱、用法用量、規格、數量和就診科室等。

1.2 方法

分析阿普唑侖片單處方劑量和用藥天數等信息，依據苯二氮 類臨床使用專家共識、阿普唑侖片說明書、《麻醉藥品、精神藥品處方管理規定》和《處方管理辦法》擬定用藥風險信號標準[2,5-8]。本研究擬定的阿普唑侖片門診用藥風險信號識別標準為：①年剩余處方天數大于7 天：以說明書用法用量為標準計算常規劑量（即成人抗焦慮最大限量4 mg/d，催眠0.4 mg/片×2 片/次×1 次/d=0.8 mg/d，抗驚厥最大限量10 mg/d），用處方劑量計算藥品使用天數，剩余處方天數為藥品使用天數減去相鄰兩次就診時間間隔的差；②同一患者1 天開具處方2 次及以上或月開具處方4 次及以上；③同一患者一年內開具阿普唑侖片超過限量標準：以1 年催眠的最大用量0.8 mg/d×366 d=292.8 mg，抗焦慮4 mg/d×366 d=1 464 mg，抗驚恐10 mg/d×366 d=3 660 mg 為標準；④長期使用：一年內使用阿普唑侖片超過180 天。對數據進行清理，刪除被撤銷的醫囑，規范藥品名稱、單次用藥劑量、用藥頻率、用藥天數（依據醫囑計算用藥天數，用藥天數=處方劑量/醫囑單次劑量/每天用藥頻率）和開具科室等信息。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 25.0 統計軟件包進行處理，計數資料以（n）和（%）進行描述。

2 結果

2.1 阿普唑侖片使用的基本情況分析

共有6 422 人使用阿普唑侖片，合計處方13 511人次。阿普唑侖片使用者中男性占38.72%，女性占61.18%；年齡中位數為54.80 歲，有50%患者年齡在41.60—66.10 歲。

阿普唑侖片主要用藥原因分別為失眠（5 179 人次，占38.33%）、神經衰弱（3 711 人次，占27.47%）、焦慮（1 033 人次，占7.65%）、神經癥（565 人次，占4.2%）和癲癇（80 人次，占0.59%）。開具阿普唑侖片的主要科室依次分別是簡易門診（4 883 人次，占36.14%）、神經內科門診（2 940 人次，占21.76%）和心理門診（653 人次，占4.83%）。

11 135 個處方（占82.41%）劑量為5.6 mg（14 片）。用藥天數（依據醫囑計算，用藥天數=處方劑量/醫囑單次劑量/每天用藥頻率）大于7 天處方有647 個（占4.79%），主要是失眠（223 人次，占34.47%）、焦慮（83人次，占12.83%）、神經衰弱（65 人次，占10.05%）和癲癇（10 人次，占1.55%）患者。

2.2 用藥風險信息分析

2.2.1 年剩余處方天數

有105 人年剩余處方天數大于7 天，其中男性45人（占42.86%），女性60 人（占57.14%），年齡中位數為56.00 歲。

2.2.2 同一患者多次開具阿普唑侖片

有349 個人次（300 人）1 天開具兩次及以上阿普唑侖片處方，具體分布見表1。其中男性128 人（占42.67%），女性172 人（占57.33%），年齡中位數為56.15 歲。有209 人1 月內開具含阿普唑侖片處方4 次及以上，其中男性97 人（占46.41%），女性112 人（占53.59%），年齡中位數為61.80 歲。其中有2 人平均每周開具1 次以上處方，1 年分別開具106 次和112 次，為2 例神經衰弱兼失眠的男性患者。

表1 1 天開具兩次及以上含阿普唑侖片處方人次統計

2.2.3 年處方藥量分析

患者年處方藥量均不超過最大限量標準（分別為失眠292.8 mg、焦慮1 464 mg、癲癇3 660 mg）。失眠、焦慮和癲癇患者的年最大處方劑量分別為257.6 mg（63.30歲尿毒癥合并失眠患者，合計644 片）、618.8 mg（63.50歲焦慮合并神經衰弱患者，合計1 547 片）和593.6 mg（56.2 歲癲癇合并失眠患者，合計1 484 片）。

2.2.4 年用藥天數分析

按最大劑量計算累計用藥天數，累計用藥天數大于180 天有5 人，其中3 人為60 歲以上尿毒癥合并失眠患者，1 人為失眠患者，1 人癲癇合并失眠患者。

2.3 用藥風險匯總分析

每個風險識別標準篩檢出的可疑阿普唑侖藥品濫用/依賴患者的（稱為可疑陽性）數量見表2。采用并聯方式，符合任何一個風險識別標準即為篩檢陽性，可疑藥品濫用/依賴者合計478 人（占7.44%），符合1、2、3 和4 個風險識別標準的分別有355 人（占5.53%）、106人（占1.65%）、16 人（占0.25%）和1 人（占0.02%）。在一天開具兩次及以上阿普唑侖片處方的患者中，其中2 人（占2/5）年累計用藥天數大于180 d，53 人（占50.48%）年剩余處方天數大于7 天，66 人（占31.58%）月開具藥品4 次及以上。可疑阿普唑侖濫用/依賴者的主要用藥原因分析結果見表3。篩檢陽性者男性203人（占42.47%），女性275 人（占57.53%），可疑阿普唑侖濫用/依賴陽性與陰性者性別比較，差異無統計學意義（χ2=2.997，P=0.083）；可疑陽性年齡中位數為57.80 歲，可疑陽性與陰性間年齡比較，差異有統計學意義（Z=3.898，P＜0.001），顯示可疑陽性者年齡偏長。篩檢陽性者有215 人（占44.98%）曾在簡易門診開具阿普唑侖片，篩檢陰性者有1 437 人（占24.18%）曾簡易門診就診，二者比較，差異有統計學意義（χ2=100.212，P＜0.001）。

表2 篩檢的可疑藥物濫用/依賴患者數量

表3 可疑藥品濫用/依賴者主要用藥原因分析結果

3 討論

長期使用苯二氮 類藥物會導致嚴重副作用的風險增加，如精神運動障礙和認知衰退，還可能與阿爾茨海默病、中風和惡性腦瘤發病風險增加有關[9]。苯二氮類藥物具有濫用潛力，特別是在某些弱勢亞群體中。部分臨床醫生和公眾對苯二氮 類藥物的濫用風險認知不足，隨著苯二氮 類藥物處方量的上升，與苯二氮 類有關的公共健康問題也日益突出[10]。阿普唑侖短期使用耐受性好，安全有效，但超劑量和長期使用則會產生心理和生理不良反應、耐受性增加、有效性降低，以及依賴、成癮和撤藥（戒斷）癥狀，不合理使用或者流入非法渠道，會造成嚴重的社會危害，甚至違法犯罪。

醫療機構是精神藥品臨床應用管理的責任主體，醫療使用環節也已成為精神藥品濫用和流弊的主要渠道之一[11]。及時發現和科學管控各種藥品濫用問題，可極大減少藥物流弊帶來的公共健康問題，促進用藥安全。目前還沒有有效的苯二氮 類藥物濫用的可能性篩查措施，對于藥物濫用風險信號的識別多依據臨床指南，從用藥時間和用藥劑量等方面分析。本研究從用藥時間（見風險識別標準：年用藥天數）、用藥劑量（見風險識別標準：超年限量標準用藥、年剩余處方天數大于7天）、處方頻次（見風險識別標準：1 天開具2 次及以上、1 月內開具4 次及以上）等方面識別出阿普唑侖片藥物濫用的風險信號，結果發現在所有使用阿普唑侖患者中，可疑藥物濫用/依賴者占7.44%，且可疑陽性者年齡偏長。反復、長期（用藥8 周～3 年）和超劑量標準使用阿普唑侖會產生戒斷綜合征，表現為嚴重的焦慮、煩躁、緊張感及失眠[2]。

本研究對綜合醫院門診阿普唑侖片濫用風險識別方法進行了有益探索，但由于其不是嵌入醫院信息系統，無法即時發出風險信號，因此無法準確評估藥物濫用風險識別標準的靈敏度、特異度和篩檢收益。對綜合醫院門診阿普唑侖片濫用的篩檢方法還有待進一步研究，未來可參照本研究提出的藥物濫用風險識別標準，利用藥物濫用診斷標準對用藥人群進行準確評估的基礎上，建立成熟的藥物濫用篩檢方法。此外本研究還發現該綜合醫院存在的一些藥物濫用風險點，建議部分就是根據風險點提出的針對措施。

4 思考和建議

臨床醫生在開具阿普唑侖處方時，應依據相應的臨床指南，與患者討論制定綜合的治療方案，明確告知患者藥物治療的短期性和藥物使用的風險；若患者要求更多的劑量，則表明可能已經出現了藥物濫用/依賴，臨床醫生應考慮停用該藥物，調整治療方案，并積極治療可能出現的戒斷癥狀[12]。有研究建議[13]，對長期使用阿普唑侖片的患者應定期接受藥物濫用風險評估和監測，患者應盡可能從一名醫生和一家醫療機構獲取所需藥物處方，減少藥物濫用風險，同時為正常需求者提供便利，促進合理用藥。

4.1 簡易門診不得開具精神藥品處方

該綜合醫院簡易門診開具的阿普唑侖處方（占36.14%）最多，篩檢陽性者在簡易門診就診的比例高于陰性者。簡易門診出診的醫師層級較低，往往缺乏仔細問診和用藥風險評估，易出現藥品濫用和流弊問題。應參照北京市相關管理規定，嚴禁綜合醫院簡易門診醫師開具精神類藥品，并加強監督檢查。

4.2 改進阿普唑侖片包裝規格

本研究結果發現，82.41%的阿普唑侖處方劑量為14 片，用藥天數大于7 天的處方占4.79%。為減少阿普唑侖濫用，2017 年2 月澳大利亞探索將藥品包裝規格從50 片減少到10 片[14]。在我國，阿普唑侖片品規主要有0.4 mg×20 片和0.4 mg×100 片兩種，遠大于催眠和抗焦慮7 日用劑量，需拆零。某省級精神病專科醫院探索剔除部分第二類精神藥品的大包裝（比如100片/瓶）[15]。吳東應等[16]建議藥品生產企業生產的第二類精神藥品包裝規格應與臨床實際需求更貼近，醫院應盡量采購小包裝規格品種的第二類精神藥品，以減少濫用風險。

4.3 加強綜合醫院精神藥品濫用實時監測及預警

本研究通過挖掘山東省某地級市三級甲等綜合醫院門診阿普唑侖片處方數據，利用藥物濫用風險識別標準篩檢出可疑藥物濫用/依賴者，有利于藥物濫用的循證決策。研究發現該綜合醫院信息系統還未把精神藥品濫用納入主動監測，醫療機構藥物濫用監管存在盲點，迫切需要建立一套科學有效、快速響應的藥物濫用預警和應對系統。