低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量艾多沙班對(duì)老年非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果研究

梁海軍，顏文華

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科一病區(qū)，河南 鄭州 470000）

血栓栓塞是非瓣膜性房顫（non valvular artial f ibrillation，NVAF）常見(jiàn)的并發(fā)癥，研究表明[1]，NVAF 患者并發(fā)血栓栓塞的年發(fā)病率達(dá)5%，是非房顫患者的6 倍。因此，對(duì)于NVAF 患者予以抗凝治療至關(guān)重要。艾多沙班具有抗凝效果穩(wěn)定、治療窗寬、生物利用度高的特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于房顫患者的血栓事件的預(yù)防。但考慮到老年NVAF 患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，常合并基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，艾多沙班的最佳應(yīng)用劑量仍未確定[2]。鑒于此，本研究主要分析不同劑量艾多沙班在NVAF抗凝治療中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2020 年5 月—2020 年11 月在該院接受治療的老年NVAF 患者75 例作為研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NVAF 診斷標(biāo)準(zhǔn)：心電圖表現(xiàn)為各導(dǎo)聯(lián)P 波消失，代之以大小、形態(tài)及時(shí)限均不規(guī)則的顫動(dòng)波（f 波）；頻率350～600 次/min；R-R 間距絕對(duì)不規(guī)則；經(jīng)心臟彩超排除瓣膜器質(zhì)性病變；②患者房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分（CHADS2-VASc）≥2 分[3]，出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HASBLED 評(píng)分）≤3 分[4]；③患者年齡≥70 歲；④患者或家屬對(duì)研究知情同意，并簽署同意書(shū)；⑤本次研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)降壓治療后，血壓仍高于180/100 mmHg 患者；②血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 或患有出血性疾病者；③重度肝腎功能損害者；④合并惡性腫瘤患者；⑤患有精神類(lèi)疾病，意識(shí)不清者。根據(jù)艾多沙班用藥劑量不同將其分為A、B、C 組。A 組25 例，男女比例為13 ∶12，年齡70—89 歲，平均年齡（85.35±3.58）歲；職業(yè)：體力勞動(dòng)者10 例，腦力勞動(dòng)者15 例。B 組26 例，男女比例為13 ∶13，年齡72—90 歲，平均年齡（82.30±4.12）歲；職業(yè)：體力勞動(dòng)者12 例，腦力勞動(dòng)者14 例。C 組24例，男女比例為12 ∶12；年齡70—90 歲，平均年齡（83.24±3.54）歲，職業(yè)：體力勞動(dòng)者13 例，腦力勞動(dòng)者11 例。3 組性別、年齡、職業(yè)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

A 組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量為60 mg 的艾多沙班（德國(guó)/Daiichi Sankyo Europe GmbH，批準(zhǔn)文號(hào) H20180099，規(guī)格60 mg）進(jìn)行治療，1 次/d。B 組接受劑量為30 mg的艾多沙班進(jìn)行治療，1 次/d。C 組接受劑量為15 mg的艾多沙班進(jìn)行治療，1 次/d。3 組均連續(xù)服藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較3 組栓塞事件及出血事件發(fā)生率、凝血功能[凝血酶時(shí)間（TT）]、肝腎功能[（肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以（n）和（%），組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組栓塞事件發(fā)生情況比較

A 組未發(fā)生血栓栓塞事件；B 組發(fā)生下肢深靜脈血栓1 例，血栓栓塞發(fā)生率為3.85%；C 組發(fā)生下肢深靜脈血栓1 例，血栓栓塞發(fā)生率為4.17%；3 組血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.032，P=0.597）。

2.2 3 組出血事件發(fā)生情況比較

3 組出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3 組老年NVAF 患者出血事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 3 組凝血功能比較

3 組治療前后TT 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3 組凝血功能比較[（±s），s]

表2 3 組凝血功能比較[（±s），s]

組別 例數(shù) 治療前 治療后A 組 25 13.34±1.30 24.12±1.64 B 組 26 13.25±1.41 25.05±1.31 C 組 24 13.22±1.25 24.44±1.47 F值 0.055 2.614 P值 0.946 0.080

2.4 3 組肝腎功能比較

治療后，B 組、C 組BUN、Scr 優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而3 組ALT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 3 組肝腎功能比較（±s）

表3 3 組肝腎功能比較（±s）

注：a表示與A 組相比，P＜0.05

ALT（U/L） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 25 28.90±2.21 29.10±2.76 5.23±1.20 7.20±1.12 98.23+9.21 106.12+7.23 B 組 26 27.61±2.02 30.12±2.12 5.37±1.61 （5.78±1.13）a 99.22+10.34 （99.32+8.21）a C 組 24 28.30±2.13 29.21±2.23 5.21±1.40 （4.90+1.50）a 97.67+10.44 （98.12+8.31）a F值 2.366 1.407 0.096 20.960 0.155 7.352 P值 0.101 0.251 0.908 ＜0.001 0.857 ＜0.001組別 例數(shù)

3 討論

3.1 老年NVAF 患者藥物抗凝的現(xiàn)狀

NVAF 指沒(méi)有風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補(bǔ)的患者發(fā)生的房顫，研究表明[5]，NVAF 增加血栓發(fā)生率，引起的缺血性腦卒中占比可達(dá)15%～20%，對(duì)其進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可在臨床中顯著改善患者預(yù)后。目前預(yù)防NVAF 血栓形成的藥物有抗凝藥物和抗血小板類(lèi)藥物，傳統(tǒng)抗凝藥物有華法林，抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。關(guān)于抗凝藥物的選擇，臨床上公認(rèn)華法林療效確切，但需要定期檢測(cè)凝血功能，且體內(nèi)代謝過(guò)程受到藥物、食物和酒精等影響，降低了患者的用藥依從性。

3.2 艾多沙班在老年NVAF 患者抗凝治療中的有效性

艾多沙班是凝血因子X(jué)a 的選擇性抑制劑，可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT）及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），使用中無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能、幾乎不受食物或藥物干擾，有效克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥的諸多不足[6]。國(guó)外指南及說(shuō)明書(shū)推薦的艾多沙班標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日60 mg（腎功能降低患者為每日30 mg），但我國(guó)人群與西方人群身體素質(zhì)差異較大，尤其高齡NVAF 患者多合并肝腎功能損傷或多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)其進(jìn)行抗凝治療不能照搬西方人群的標(biāo)準(zhǔn)劑量[7]。本研究中3 組接受不同劑量艾多沙班進(jìn)行治療，結(jié)果顯示3 組血栓栓塞發(fā)生率、出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且3組TT 時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示不同劑量艾多沙班治療效果類(lèi)似，同樣具備理想的抗凝效果，且可有效降低患者血栓栓塞及出血事件的發(fā)生概率。

3.3 艾多沙班在老年NVAF 患者抗凝治療中的安全性

艾多沙班的腎臟排泄率可達(dá)50%，目前對(duì)艾多沙班劑量依賴性的探究試驗(yàn)中，重度腎功能受損患者（腎小球?yàn)V過(guò)率＜15 ml/min）多無(wú)法納入試驗(yàn)，故缺乏臨床數(shù)據(jù)明確NVAF 合并重度腎功能受損患者應(yīng)用艾多沙班進(jìn)行抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)/效益情況[8]。因此，歐洲指南暫不建議在重度腎功能受損患者中使用艾多沙班[9]。本研究中3 組治療前后ALT 水平未發(fā)生顯著改變（P＞0.05），但治療后B 組、C 組BUN、Scr 優(yōu)于A組（P＜0.05），提示小劑量艾多沙班對(duì)腎臟損害更小，安全性更高。因此，對(duì)于高齡老年NVAF 患者，艾多沙班的用藥劑量應(yīng)考慮個(gè)體差異性。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，可定期監(jiān)測(cè)其凝血功能，而對(duì)于腎功能損害患者，可使用低劑量艾多沙班進(jìn)行抗凝治療。

綜上所述，低劑量艾多沙班在老年NVAF 患者抗凝治療中效果確切，對(duì)腎功能影響更小。建議在參考指南推薦劑量的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的病情差異進(jìn)行個(gè)性化抗凝治療。