華法林長期用于缺血性腦卒中抗凝的安全性分析

閔曉梅，劉美潔

（1.中一東北國際醫院神經內科，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧省人民醫院神經內科，遼寧 沈陽 110000）

全世界每年有1500 萬人受到腦卒中的影響，其中500 萬人因此而死亡，其余人可能會出現永久性殘疾[1]。腦卒中分為出血性和缺血性兩種類型，其中出血性腦卒中表現為腦實質內有血液積聚，壓迫鄰近的薄壁組織，而缺血性腦卒中表現為血管內血液凝塊導致的血液流動不足，無法滿足腦組織對氧氣和營養物質的需求，占所有中風病例的87%[2]。缺血性腦卒中一般采用藥物治療，利伐沙班為治療栓塞的缺血性腦卒中抗凝的常用藥物，但是若提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風險升高，且可能引起嚴重或致死性的栓塞，不利于患者病情的康復[3]。華法林是一種傳統的抗凝藥物，通過干擾維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白質C 和S的肝臟合成來發揮其抗凝作用[4]。為此，本研究旨在探究華法林長期用于缺血性腦卒中抗凝的安全性，以期為臨床提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年2 月—2019 年2 月我院收治的缺血性腦卒中100 例患者作為研究對象，納入標準：①符合缺血性腦卒中的診斷標準[5]；②患者依從性較好；③患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；④該研究經醫學倫理委員會批準。排除標準：①對本研究藥物過敏者；②臨床資料不完整者；③孕婦或者妊娠期的婦女。按照隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組50 例。研究組男39 例，女11 例；年齡62—72 歲，平均年齡（66.62±1.21）歲；病程2～7 h，平均病程（4.19±0.66）h；體質量指數23～32 kg/m2，平均體質量指數（27.33±0.41）kg/m2；發病位置：16例內囊、13 例額顳葉、10 例丘腦、8 例顳頂葉、3 例腦干；其他聯合疾病：高血壓13 例、冠心病11 例、高血脂12 例、糖尿病10 例以及其他4 例。對照組男38例，女12 例；年齡63—72 歲，平均年齡（66.64±1.22）歲；病程3 ～6 h，平均病程（4.17±0.69） h；體質量指數22 ～33 kg/m2，平均體質量指數（27.36±0.42）kg/m2；發病位置：15 例內囊、10 例額顳葉、12 例丘腦、10 例顳頂葉、3 例腦干；其他聯合疾病：高血壓15 例、冠心病13 例、高血脂9 例、糖尿病12 例以及其他1 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可對比。

1.2 方法

兩組患者入院后接受常規治療，包括測量血壓、血常規、凝血功能，降低腦水腫。對照組采用常規抗凝治療：利伐沙班片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213382，規格：15 mg 或20 mg）口服，1～21 d 為2 次/d，15 mg/次；22 d 后為1 次/d，20 mg/次。研究組采用華法林長期抗凝：華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022141，規格：5 mg）口服，1 片/次，1 次/d。隨訪2 年觀察患者的治療效果。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組臨床治療效果、并發癥發生情況、依從性、治療前后凝血指標、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分。①臨床療效：顯效為患者經過治療后病情得到了很大程度的改變；有效為患者經過治療后病情基本得到改變；無效為患者經過治療之后病情幾乎沒有改變甚至出現了惡化的現象；總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。②并發癥：包括牙齦出血、結膜出血、腦出血。③依從性：非常依從為患者嚴格按照醫生的叮囑接受治療；依從為患者按照醫生的部分叮囑接受治療；不依從為患者基本不按照醫生的叮囑接受治療，甚至不服從治療；總依從率=（非常依從率+ 依從率）/ 總例數×100%。④凝血指標：包括國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）。⑤CHA2DS2-VASc 評分用于評價栓塞風險，分數越高，風險越小；HAS-BLED 評分用于評價出血風險，分數越低，出血風險越低[6]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組并發癥發生情況比較

研究組并發癥總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組并發癥發生情況比較[n（%）]

2.3 兩組依從性比較

研究組總依從率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組依從性比較[n（%）]

2.4 兩組治療前后凝血指標比較

兩組治療后INR、PT、APTT、TT 優于治療前，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后凝血指標比較（±s）

表4 兩組治療前后凝血指標比較（±s）

注：*與本組治療前相比，P＜0.05

組別 例數 時間 INR PT（s） APTT（s） TT（s）研究組50 治療前 1.03±0.11 13.86±1.34 39.13±6.53 22.73±2.94治療后 （1.42±0.73）* （17.06±5.53）* （44.03±11.14）* （59.43±6.76）*對照組50 治療前 1.24±0.31 15.24±3.05 41.71±7.73 25.22±1.13治療后 （1.81±0.75）* （19.83±5.12）* （55.72 ±14.72）* （75.74±6.92）*

2.5 兩組CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 評分比較

兩組CHA2DS2-VASc 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組HAS-BLED 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 評分比較[（±s），分]

表5 兩組CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 評分比較[（±s），分]

組別 例數 CHA2DS2-VASc 評分 HAS-BLED 評分研究組 50 5.16±1.11 3.13±0.54對照組 50 4.98±1.13 3.54±0.77 t值 0.804 3.083 P值 0.424 0.003

3 討論

3.1 缺血性腦卒中治療現狀

缺血性腦卒中是指由于腦供血動脈、頸動脈、椎動脈、基底動脈狹窄或閉塞，腦供血不足導致腦組織壞死的總稱。對于發病初期缺血性腦血管病患者，應當給予積極的內科治療。在3.5 h 的治療時間窗內，應盡量采取靜脈溶栓治療的方式，阻止缺血性腦血管病進一步發展。同時，應當根據患者不同病因、發病機制、臨床類型、發病時間等情況確定治療方案，給予個性化治療。抗凝治療一直被作為栓塞引發的缺血性腦卒中的急性期治療方法[7-8]。華法林是一種抗凝劑，其作用是使維生素K 環氧化物還原酶的VKORC1 亞單位失活，可防止維生素K 依賴性凝血蛋白的γ-羧化導致活性蛋白水平降低，其代謝部分依賴于患者維生素K 環氧化物還原酶復合物亞基1（VKORC1）和細胞色素P450 2C19（CYP2C9）的單倍型VKORC1 多態性，二者的作用效果約占華法林療效變化的30%。華法林為雙香豆素類中效抗凝劑，可以對抗維生素K 的作用，具有抑制肝細胞中凝血因子的合成，降低凝血酶誘導的血小板聚集反應的作用，與抗凝和抗血小板聚集功能的機制相似[9]。

3.2 華法林長期用于缺血性腦卒中抗凝的效果

本研究結果顯示，研究組總有效率、依從率高于對照組（P＜0.05），且兩組治療后凝血指標均優于治療前，研究組優于對照組（P＜0.05），與李楠[10]研究結果一致，表明華法林長期治療缺血性腦卒中療效確切，可有效改善患者凝血功能，分析原因在于華法林通過抑制維生素K 在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發揮抗凝作用。肝臟微粒體內的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。華法林的作用是抑制羧基化酶，對已經合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭后，才能發揮抗凝效應，所以起效緩慢，僅在體內有效，停藥后藥效持續時間較長（直到維生素K 依賴性因子逐漸恢復到一定濃度后，抗凝作用才消失）。因此，在華法林作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S 和蛋白C 合成減少，進而達到抗凝效應。

3.3 華法林長期用于缺血性腦卒中抗凝的安全性

華法林的主要不良反應是出血，患者偶爾會出現腹瀉、嘔吐癥狀。由于患者間代謝的顯著差異，華法林的劑量必須根據國際標準化比率（INR）的治療范圍進行監測和調整。本研究結果顯示，研究組并發癥總發生率低于對照組，且HAS-BLED 評分低于對照組（P＜0.05），表明華法林可顯著降低長期抗凝治療的缺血性腦卒中患者的并發癥，分析原因為相對于常規抗凝藥物，華法林給藥后，胃腸道吸收快、生物利用度高，通過肝臟代謝、腎臟排除，能誘導肝臟產生維生素K 依賴性凝血因子前體物質，并使之釋放入血，該物質抗原性與有關凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用，進而能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。

3.4 總結與不足

綜上所述，華法林長期用于缺血性腦卒中抗凝治療效果明顯，可有效改善患者凝血功能，且并發癥較少，患者依從率高，具有應用安全性及有效性。但本研究并未對常規抗凝與華法林聯合抗凝進行研究，不能確定聯合用藥是否對缺血性腦卒中抗凝效果更好，在未來研究中會加大對聯合抗凝的研究，以期為臨床治療缺血性腦卒中提供參考依據。