二甲雙胍聯合西格列汀治療肥胖2 型糖尿病的不良反應分析

李杰

（阜新市糖尿病醫院內分泌科，遼寧 阜新 123000）

肥胖或超重一直是多種疾病，尤其是糖尿病的獨立危險因素，是脂肪組織分泌的一系列活性因子，引起胰島素抵抗和糖代謝的不利影響。2 型糖尿病是最常見的糖尿病類型之一，其中有消瘦型，也有肥胖型的2 型糖尿病。消瘦型的2 型糖尿病，主要是胰島素缺乏，而肥胖型的2 型糖尿病是由于遺傳的因素、環境因素等造成的胰島素缺乏以及胰島素的抵抗[1]。在有明顯肥胖的兒童和青少年中，糖耐量受損的患病率較高。有研究表明，肥胖青年的糖耐量受損與嚴重的胰島素抵抗、β細胞功能障礙以及腹部和肌肉脂肪分配的改變有關[2]。有研究報道，二甲雙胍對于治療肥胖2 型糖尿病效果較為明顯，但是二甲雙胍單獨治療的不良反應（低血糖、惡心嘔吐、乳酸性酸中毒）也較為明顯[3]。西格列汀在2 型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制，并且西格列汀主要優勢在于不會使患者出現低血糖的等不良反應[4]。為此，本研究主要探討二甲雙胍聯合西格列汀治療肥胖2 型糖尿病的不良反應療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月—2020 年8 月我院接受治療的肥胖2 型糖尿病患者90 例作為研究對象，納入標準：①符合肥胖2 型糖尿病的相關診斷標準[5]；②臨床資料完整；③年齡30—65 歲。排除標準：①肝腎功能異常者；②不配合研究或者中途退出者；③存在精神障礙者；④近期參加了相似的研究；⑤對本研究藥物過敏者。采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，各45例。試驗組男23 例，女22 例；年齡34—61 歲，平均年齡（45.39±1.46）歲；病程1～10 個月，平均病程（5.29±2.67）個月。對照組男25 例，女20 例；年齡34—62 歲，平均年齡（45.37±1.47）歲；病程1～9 個月，平均病程（5.26±2.64）個月。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經醫學倫理委員會批準，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用二甲雙胍治療。鹽酸二甲雙胍片（上海信誼藥廠有限公司；國藥準字H20123035；規格：0.25 g）治療，口服，2 片/次，3 次/d，治療時間為2 周。試驗組在對照組基礎上聯合磷酸西格列汀片（Merck Sharp & Dohme Ltd.；注冊證號H20140152；規格：0.25 g）治療，口服，2 片/次，1 次/d，治療時間為2 周。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療總有效率、血糖水平[空腹血糖（FPG）、2 hPG、糖化血紅蛋白]、胰島功能變化[胰島素分泌指數（HOMA-B）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）]、血脂水平[低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）]及不良反應發生情況。治療療效評價標準：顯效為患者血糖水平恢復正常，身體機能顯示正常；有效為患者血糖水平基本恢復正常，身體機能顯示正常；無效為患者的血糖水平比治療前增加，身體機能加重或者惡化；治療總有效率=顯效率+有效率[6]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療有效率比較

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療有效率比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血糖水平變化比較

治療后試驗組FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血糖水平變化比較（±s）

表2 兩組治療前后血糖水平變化比較（±s）

FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 45 10.93±1.65 6.59±1.45 15.36±2.87 10.16±2.07 9.63±1.87 6.36±1.33對照組 45 10.83±1.72 8.39±1.25 15.44±2.72 12.73±2.27 9.68±1.88 7.66±1.53 t值 0.281 6.307 0.136 5.612 0.126 4.302 P值 0.779 0.001 0.892 0.001 0.900 0.001組別 例數

2.3 兩組治療前后胰島功能變化比較

治療后試驗組HOMA-B、HOMA-IR 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后胰島功能變化比較（±s）

表3 兩組治療前后胰島功能變化比較（±s）

HOMA-B HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 45 23.63±3.56 34.45±6.35 4.53±0.97 2.16±0.47對照組 45 23.43±3.54 29.85±5.95 4.44±0.92 2.93±0.52 t值 0.267 3.546 0.452 7.369 P值 0.790 0.001 0.653 0.001組別 例數

2.4 兩組治療前后血脂水平比較

治療后試驗組LDL、TG、TC 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）

表4 兩組治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）

LDL TG TC治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 45 3.46±0.54 2.45±0.34 3.43±0.57 2.03±0.34 6.85±1.09 5.48±1.07對照組 45 3.53±0.56 2.95±0.35 3.44±0.52 2.63±0.35 6.77±1.14 4.25±0.82 t值 0.604 6.874 0.087 8.249 0.340 6.121 P值 0.548 0.001 0.931 ＜0.001 0.734 ＜0.001組別 例數

2.5 兩組不良反應發生情況比較

試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 肥胖2 型糖尿病的概念和表征

肥胖2 型糖尿病是指肥胖會增加患胰島素抵抗和2 型糖尿病的風險。在肥胖個體中，脂肪組織釋放的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎細胞因子和其他與胰島素抵抗有關的因子數量增加。當胰島素抵抗伴隨著胰島β細胞（釋放胰島素的細胞）的功能障礙時，就會導致無法控制血糖水平。肥胖2 型糖尿病是一種常見的糖尿病類型，主要發病人群為肥胖、高血壓、高血脂者。肥胖2 型糖尿病的典型表征為肥胖、血脂的異常、血壓的增高，最主要的為大血管的病變，嚴重威脅患者的生命安全[7]。

3.2 肥胖2 型糖尿病的病理機制

巨噬細胞在肥胖過程中會發生劇烈的變化，巨噬細胞總數的增加主要是由于M1 極化巨噬細胞的募集，而M1 極化巨噬細胞發揮更具促炎性的表型，并分泌TNF-α等細胞因子。巨噬細胞數量的增加以及M1 與M2 巨噬細胞比率的增加是伴隨肥胖的脂肪組織炎癥的標志，并與胰島素抵抗和甲基橙-異族化合物疾病的發展有關[8]。巨噬細胞是由肥胖引發的復雜免疫程序的效應器，這個程序的特點通常是一個整體的Th1 或1 型免疫反應，通常被激活作為對感染的反應；然而，在肥胖的情況下，這種免疫反應會在脂肪組織中引發一種慢性反應，涉及多種T 效應細胞、B 細胞、NK 細胞和其他產生細胞因子的細胞，這些細胞因子控制促炎性M1巨噬細胞的積累和活動。腸道炎癥作為起始觸發因素的潛在作用以及免疫系統影響胰島素的敏感性。巨噬細胞在胰島炎癥中作用為炎癥細胞因子導致β細胞功能障礙，最終引發肥胖2 型糖尿病[9]。

3.3 二甲雙胍聯合西格列汀治療肥胖2 型糖尿病的效果分析

本研究中試驗組治療有效率高于對照組（P＜0.05）；試 驗 組FPG、2 hPG、 糖 化 血 紅 蛋 白、HOMA-B、HOMA-IR、LDL、TG、TC 水平低于對照組（P＜0.05），與相關研究結果相一致[10]，說明二甲雙胍聯合西格列汀治療肥胖2 型糖尿病，可以明顯提高治療效果。兩種藥物從降低血糖和降血脂方面發揮協同作用，共同促進患者血糖恢復正常水平。二甲雙胍治療肥胖2 型糖尿病的機制為通過抑制肝臟葡萄糖的產生發揮其主要的抗糖尿病作用。二甲雙胍是一種口服型雙胍類降糖藥，能作用于患者腸胃道，降低葡萄糖的攝取量，同時還能增加胰島素敏感性，促進外周部分葡萄糖利用率的提升，從而避免肝臟、腎臟產生糖原異生情況。另外，該藥可促進機體內過高血糖的下降，但對正常血糖無明顯影響，因此，單獨應用二甲雙胍時，不會造成低血糖的發生。但由于T2DM 發生發展過程中存在多種作用機制，單獨運用二甲雙胍難以使血糖長期控制在正常水平，所以還應在二甲雙胍治療條件下，加用其他安全、有效降糖藥物[11]。西格列汀治療肥胖2 型糖尿病的機制為通過改善胰島素抵抗和其他細胞保護特性來維持胰腺功能，包括抗凋亡、抗炎和促增殖，并直接減少細胞凋亡和促進細胞增殖，從而增加細胞的增量利用率；此外，間接通過代謝作用，包括消除長期的微囊性葡萄糖和甘油三酯，預防蘇氨酸血癥和減少炎癥，從而防止由糖毒性、脂毒性和胰島素抵抗引起的有害影響[12]。二者聯合應用達到降糖、降脂的效果。

此外，本研究中試驗組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05）。經過現代藥理學研究發現，各種降糖藥物在臨床應用過程中低血糖是最為常見的不良反應，而與其他降糖藥物相比，西格列汀的主要優勢體現在不會導致患者發生低血糖反應，該研究已經得到美國糖尿病協會和歐洲糖尿病協會的認可。而二甲雙胍雖可達到良好的降糖效果，但長期應用仍然可導致低血糖、惡心嘔吐等多種不良反應。針對肥胖2型糖尿病患者而言，在疾病治療過程中應優先考慮西格列汀治療，且二者聯合應用可以減少不良反應的發生，更好地提高二者協同治療的安全性。

3.4 總結與不足

綜上所述，二甲雙胍聯合西格列汀治療肥胖2 型糖尿病效果確切，血脂指標、胰島功能指標得到了很大程度的改善，優于單獨使用二甲雙胍，且不良反應較小，有利于患者康復。但本研究尚存在一定不足，未對不同劑量的西格列汀治療肥胖2 型糖尿病的效果進行分析，未來會重點對該方面進行研究，以期為臨床用藥提供參考。