亮丙瑞林治療子宮肌瘤致絕經綜合征的機制探討

郭明月，刁斌

（中一東北國際醫院婦科，遼寧 沈陽 110000）

亮丙瑞林是一種促性腺激素藥物，其通過與垂體GnRH 受體結合競爭性抑制GnRH 的調節作用，使垂體分泌的促性腺激素減少，導致卵巢分泌的性激素明顯下降[1]，常用于治療子宮肌瘤，可有效改善患者癥狀，具有顯著療效[2]。但有研究顯示[3]，部分患者使用亮丙瑞林治療后易出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，即絕經綜合征。因此，探究亮丙瑞林治療子宮肌瘤導致絕經綜合征的機制對合理使用亮丙瑞林具有重要意義。基于此，本研究主要探究亮丙瑞林治療子宮肌瘤致絕經綜合征患者的臨床特點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018 年12 月—2020 年12 月收治的采用亮丙瑞林治療子宮肌瘤的63 例患者為對象。納入標準：年齡大于18 歲；入選對象均知情同意，且所有研究對象的臨床資料完整。排除標準：存在認知障礙者。按照治療后是否發生絕經綜合征分為A 組（n=41，子宮肌瘤+絕經綜合征）和B 組（n=22，子宮肌瘤）。A 組年齡43—51 歲，平均年齡（47.67±2.56）歲；病程4—7 年，平均病程（5.98±1.23）年；子宮體積134—177 cm3，平均子宮體積（155.57±30.34）cm3；子宮內膜厚度6—9 mm，平均子宮內膜厚度（7.54±1.13） mm。B 組年齡49—55 歲，平均年齡（51.91±2.73）歲；病程4—9 年，平均病程（6.18±1.41）年；子宮體積131—174 cm3，平均子宮體積（154.69±31.30）cm3；子宮內膜厚度5—9 mm，平均子宮內膜厚度（7.36±1.34）mm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抽取研究對象空腹靜脈血5 ml，不進行抗凝處理，于室溫下靜置1 h 后進行離心處理，分離血清，最后將血清放置于冰箱（溫度為-80℃）中備用[4]。①采用放射性免疫法測定患者的雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、孕酮（P），使用德國羅氏公司提供的cobase411 全自動分析儀和配套的試劑，且所有操作過程與檢測方法均嚴格按照操作說明進行操作[5]。②采用流式細胞儀檢測T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的百分比。③采用雙抗體酶聯免疫法（ELISA）檢測患者的血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、血清C 反應蛋白（hs-CRP）、血管內皮生長因子（VEGF）。

1.3 觀察指標

比較兩組卵巢功能（E2、FSH、P、LH）、免疫功能（T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+）、心理狀態及IGF-1、hs-CRP、VEGF 水平。心理狀態評分：采用癥狀自評量表SCL-90，從軀體化、強迫癥狀、人際關系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執以及精神病性等9 個因子，評價患者的心理癥狀，分值與病程嚴重程度成正比[6]。

1.4 統計方法

數據應用SPSS 21.0 統計學軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以（n）和（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組卵巢功能比較

兩組治療后E2、FSH、P、LH 均較治療前改善，且A 組E2、FSH、P 水平低于B 組，LH 水平高于B 組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵巢功能指標比較（±s）

表1 兩組卵巢功能指標比較（±s）

組別 例數 時間 E2（pmol/L） LH（U/L） FSH（U/L） P（mmol/L）A 組 41 治療前 98.43±8.76 8.64±2.67 3.39±1.79 57.69±12.78治療后 129.78±9.42 7.07±1.15 4.96±1.75 70.23±10.49 B 組 22 治療前 98.56±8.45 8.62±2.83 3.31±1.90 57.45±12.71治療后 167.42±9.04 6.71±1.54 6.83±1.76 101.34±19.52

2.2 兩組免疫功能比較

兩組治療后CD3+、CD4+、CD8+水平較治療前升 高， 且A 組CD3+、CD4+、CD8+水 平 低 于B 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較[（±s），%]

表2 兩組免疫功能指標比較[（±s），%]

組別 例數 時間 CD3+ CD4+ CD8+A 組 41 治療前 51.72±4.58 31.74±3.56 22.37±2.79治療后 62.45±5.36 36.89±4.23 25.41±1.22 B 組 22 治療前 51.63±4.62 31.71±3.49 22.89±2.64治療后 65.17±5.63 39.48±4.51 27.01±1.47

2.3 兩組臨床指標比較

兩組治療后IGF-1、hs-CRP、VEGF 水平低于治療前，且A 組IGF-1、hs-CRP、VEGF 水平高于B 組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床指標比較（±s）

表3 兩組臨床指標比較（±s）

組別 例數 時間 IGF-1（ng/mL） hs-CRP（mg/L） VEGF（pg/mL）A 組 41 治療前 146.21±23.76 11.04±3.47 165.98±32.51治療后 101.64±12.42 7.89±1.58 117.56±20.32 B 組 22 治療前 146.23±23.45 11.09±3.23 165.79±32.54治療后 84.78±12.98 5.51±1.67 87.63±20.14

2.4 兩組心理狀態評分比較

A 組軀體化、人際關系敏感、抑郁、焦慮因子得分高于B 組（P＜0.05），而兩組其他因子方面得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組心理狀態評分比較[（±s），分]

表4 兩組心理狀態評分比較[（±s），分]

軀體化 強迫癥狀 人際關系敏感 抑郁 焦慮治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組 41 1.33±0.38 1.34±0.28 1.24±0.36 1.22±0.41 1.35±0.39 1.37±0.28 1.37±0.42 1.38±0.37 1.28±0.32 1.29±0.34 A 組 22 1.34±0.36 1.76±0.40 1.21±0.35 1.24±0.42 1.35±0.36 1.66±0.55 1.36±0.45 1.63±0.49 1.28±0.33 1.57±0.51 t值 0.101 4.870 0.318 0.183 0.000 2.782 0.088 2.278 0.000 2.606 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數敵對 恐怖 偏執 精神病性治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組 41 1.24±0.36 1.25±0.28 1.27±0.35 1.24±0.43 1.33±0.32 1.34±0.47 1.26±0.33 1.27±0.46 A 組 22 1.25±0.31 1.26±0.49 1.27±0.31 1.23±0.47 1.33±0.29 1.35±0.51 1.25±0.27 1.28±0.42 t值 0.110 0.103 0.000 0.085 0.000 0.078 0.122 0.085 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數

3 討論

3.1 亮丙瑞林治療子宮肌瘤的現狀

亮丙瑞林屬于促性腺激素釋放激素激動劑的一種，其可暫時抑制卵巢功能，甚至造成暫時性的閉經狀態，而子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，采用亮丙瑞林治療可暫時抑制卵巢功能，縮小子宮肌瘤體積，從而取得較好的治療效果[7]。但有研究顯示[8]，亮丙瑞林可導致子宮肌瘤患者出現絕經期綜合征。因此，該藥治療子宮肌瘤的安全性受到臨床關注，對其病理機制進行研究成為臨床關注點。

3.2 亮丙瑞林治療子宮肌瘤致絕經綜合征患者的臨床特點

3.2.1 卵巢功能分析

本研究中治療后A 組E2、FSH、P 水平低于B 組，LH 水平高于B 組（P＜0.05），說明經亮丙瑞林治療后的子宮肌瘤致絕經綜合征患者的卵巢功能均有所改善，但A 組患者的卵巢功能在治療后仍存在失調。針對A組患者來說，治療前后E2、FSH、P、LH 水平的波動，其植物神經中樞及其支配下的各臟器功能可能受到影響，導致患者出現不同程度的內分泌功能紊亂。相關研究表明[9]，神經、內分泌、免疫3 個系統是統一的整體系統，存在相互影響及調控的關系，絕經期女性雌激素水平的異常波動能導致中樞神經系統神經遞質的活性改變，導致促性腺激素釋放激素分泌異常和血管運動的不穩定性。

3.2.2 免疫功能分析

治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平較治療前升高，但A 組低于B 組（P＜0.05），提示兩組患者免疫功能指標在治療后均提高，但A 組患者的改善程度較B 組低，分析原因考慮為伴隨年齡的增加，機體整體免疫系統功能衰減，處于圍絕經期的子宮肌瘤患者其免疫功能顯著降低，在機體的免疫應答過程中，調高免疫應答能力的細胞群體（CD3+、CD4+等）減少。經亮丙瑞林治療后可提升子宮肌瘤患者的免疫功能，但免疫功能改善程度不佳的患者易出現絕經綜合征。

3.2.3 相關臨床指標分析

細胞因子介導的炎癥等異常反應在子宮肌瘤病情進展中發揮重要作用，IGF-1、hs-CRP、VEGF 等因子影響子宮腫瘤的生成、分化、轉移以及增殖。本研究結果顯示，治療后兩組IGF-1、hs-CRP、VEGF 水平低于治療前（P＜0.05），提示兩組患者上述指標治療后均顯著改善，但出現絕經綜合征的患者，心血管系統密切相關的血管內皮舒張因子等表達水平上調。相關研究報道[10]，圍絕經綜合征的出現與調節自主神經功能的細胞因子及神經遞質表達活性的變化密切相關。

3.2.4 心理狀態評分分析

本研究中A 組軀體化、人際關系敏感、抑郁、焦慮因子得分均高于B 組（P＜0.05），表明在亮丙瑞林治療子宮肌瘤患者過程中，出現絕經綜合征的患者負性情緒較未出現的患者高，說明患者的不良心理狀態可導致其出現絕經綜合征的概率升高。

3.3 亮丙瑞林治療子宮肌瘤導致絕經綜合征的機制探討

體內分泌重新調整過程中引起植物神經功能紊亂是導致絕經期綜合征發病的主要原因。亮丙瑞林是GnRH 類似物，能有效增強LH 的活性，抑制垂體-性腺系統功能，降低卵巢反應，從而導致E2、FSH、P、LH 等性激素的異常釋放，進一步使患者出現絕經綜合征。同時亮丙瑞林治療后患者免疫應答（CD3+、CD4+、CD8+等）、IGF-1、hs-CRP、VEGF 等因子表達改善不佳，存在負性心理情緒也使其出現絕經綜合征的概率升高。

綜上所述，亮丙瑞林治療子宮肌瘤患者出現絕經期綜合征可能與E2、FSH、P、LH 的異常表達、免疫應答因子減少、存在負性心理情緒有關。本研究尚存在不足之處，其為回顧性研究，僅針對病例資料進行總結分析，與前瞻性的臨床試驗數據結果可能存在差異，研究結果還有待大樣本隨機對照試驗進行驗證。