基于數(shù)據(jù)挖掘探討國內(nèi)外針灸治療阿爾茨海默病的選穴規(guī)律*

夏葉婉，曹 洋，方 闖，譚 艷，柯 超，魏歆然，章 薇

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410021）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以漸進(jìn)性記憶喪失和認(rèn)知衰退為主要特征的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1-2]。目前，全球約有4 700萬人患有癡呆癥，到2030年，癡呆癥患者的人數(shù)預(yù)計將增加到9 000萬[3]。我國的癡呆癥患者為世界之首，達(dá)到了600萬人，是僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)的第4大死亡原因[4-5]。目前AD的治療藥物治療僅可暫時緩解癥狀[6]，不能改變病程或潛在的神經(jīng)退行性變[7]，且療效有限的部分藥物長期使用后存在諸多不良反應(yīng)，如精神與行為改變、異動癥、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象等問題。針灸作為中醫(yī)一種傳統(tǒng)的治療方式，近年來成為了研究熱點，針灸療法在干預(yù)AD方面得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用[8-9]，但針灸在治療本病的取穴上卻有較大差異[10-11]，高效、規(guī)范的取穴既有利于提高針灸療效，也可提高患者的依從性。故本研究搜集國內(nèi)外針灸治療AD的文獻(xiàn)并提取腧穴處方，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其臨床選穴規(guī)律進(jìn)行分析，以期為針灸治療AD的規(guī)范化選穴提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang）、Web of science、Pubmed、Embase、The cochrane，檢索時限為建庫至2020年12月31日。

1.2 檢索策略 根據(jù)主題詞+自由詞的檢索方式，確定中文檢索式為阿爾茨海默病or阿爾茲海默病 or癡呆 or呆癡 or失智and針灸or針刺 or電針 or溫針 or火針 or針法 or穴，英文檢索式為 Alzheimer Disease or Senile Dementia or Alzheimer Type Dementia or Alzheimer Syndrome and Acupuncture or Pharmacopuncture。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機對照實驗、臨床療效觀察、病例對照研究、經(jīng)驗介紹、個案報道；②研究對象：根據(jù)阿爾茨海默病相關(guān)指南提出的診斷與療效評價標(biāo)準(zhǔn)，被明確診斷為阿爾茨海默病的患者；③干預(yù)措施：觀察組以針灸主要手段，單獨或結(jié)合其他治療方法，以十四經(jīng)穴、經(jīng)外奇穴為主要刺激腧穴，并有明確的處方；④療效評價指標(biāo)明確。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗、綜述、Meta分析、理論探討、會議論文；②治療手段為頭針、耳針、腹針等非腧穴療法的研究；③療效評價指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（僅保留首發(fā)文獻(xiàn)）。

1.5 數(shù)據(jù)提取與處理 腧穴定位、歸經(jīng)、特定穴等均參考全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材（新世紀(jì)第4版）《經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)。若1篇文獻(xiàn)存在2組及以上的穴位處方，或除主穴外，存在對辨證分型或伴隨癥狀選用的配穴，則將處方進(jìn)行拆分，采用“1組主穴加1組配穴為1組處方”的原則，對主穴處方進(jìn)行拆分提取。對特定穴的提取，若某一腧穴分屬于不同類型的特定穴，如神門既為原穴，又為輸穴，則將其分別錄入相應(yīng)特定穴中。將穴位處方、干預(yù)方法等數(shù)據(jù)按文獻(xiàn)發(fā)表日期先后錄入Microsoft Excel 2019中。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將規(guī)范化提取的數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入軟件SPSS 20.0進(jìn)行描述性統(tǒng)計，對涉及的腧穴進(jìn)行頻數(shù)排序，所屬經(jīng)脈、部位、特定穴進(jìn)行歸類、排序。使用IBM SPSSS modeler 18.0軟件對腧穴、經(jīng)脈進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)資料 共檢索出7 430篇文獻(xiàn)，運用End－Note X9軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 162篇，閱讀題目和摘要初篩后剔除動物實驗、綜述、Meta分析、理論探討類文獻(xiàn)4 833篇，閱讀全文復(fù)篩后最終納入182篇文獻(xiàn)（中文174篇，英文8篇），共得308組針灸處方，涉及96個腧穴，腧穴總頻次為1 928次。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 頻次與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.1 經(jīng)脈頻次與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 針灸治療AD的臨床研究共涉及十一正經(jīng)（未涉及肺經(jīng)）、任督二脈和經(jīng)外奇穴。督脈應(yīng)用頻次最高為418次，足少陽膽經(jīng)、足陽明胃經(jīng)、經(jīng)外奇穴、足太陽膀胱經(jīng)及足太陰脾經(jīng)應(yīng)用頻次均高于130次。此外，足太陽膀胱經(jīng)用穴個數(shù)最多，為16個，其次為督脈、足少陽膽經(jīng)，用穴個數(shù)為13個。見表1。

表1 針灸治療阿爾茨海默病的選經(jīng)、頻次及數(shù)量

設(shè)置支持度、置信度、提升值分別為10.00%、95.00%、1，共得到8組高頻經(jīng)脈配伍組合。支持度最高的為心經(jīng)、脾經(jīng)→督脈，說明心經(jīng)、脾經(jīng)、督脈共同出現(xiàn)的概率為21.75%，置信度是心經(jīng)、脾經(jīng)出現(xiàn)時督脈也出現(xiàn)的概率為95.52%，且該組合的提升值＞1，說明為有效規(guī)則，見表2。高頻經(jīng)脈關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖2。

圖2 高頻經(jīng)脈關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.2.2 腧穴分布分析 針灸治療AD選用腧穴主要位于頭面、下肢、上肢，頻次分別占總頻次的29.72%、29.67%、13.43%，共占72.82%。見表3。

2.2.3 腧穴頻次與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用頻次排名前15位的腧穴分別是百會、四神聰、足三里、風(fēng)池、神門等，見圖3。

圖3 針灸治療阿爾茨海默病的高頻腧穴及頻次

設(shè)置支持度、置信度、提升值分別為10.00%、90.00%、1，共得到11組高頻腧穴組合。其中大椎→百會支持度最高，此兩項同時出現(xiàn)的概率為23.05%；置信度則代表內(nèi)關(guān)出現(xiàn)時百會也出現(xiàn)的概率為95.77%，且該組合的提升值＞1，說明為有效規(guī)則，見表4。高頻腧穴關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖4。

圖4 高頻腧穴關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 針灸治療阿爾茨海默病腧穴的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.4 特定穴頻次分析 針灸治療AD的96個常用腧穴中，有67個腧穴屬于特定穴，其中12個腧穴含有多重屬性，如中脘（交會穴、八會穴、募穴）、關(guān)元（交會穴、募穴）等。此67個特定穴占96個常用腧穴的69.79%，累計頻次1 696次（若特定穴含多重屬性則只計算一次），占總頻次（1 928次）的87.97%。使用頻次最高的特定穴為交會穴（719次），其次為五輸穴（453次）和原穴（289次）。用穴數(shù)排序前三的分別是交會穴（24個）、五輸穴（18個）、絡(luò)穴（7個）。見表5。

表5 針灸治療阿爾茨海默病特定穴使用情況

3 討論

AD屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“癡愚”等范疇。其病機主要是氣、血、精虧損，進(jìn)而導(dǎo)致髓海失充，腦失所養(yǎng)，或責(zé)之為氣、火、痰、瘀等諸邪內(nèi)阻，上擾清竅[12]。其病位主要在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)緊密相關(guān)。病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實，治療當(dāng)以補虛扶正、充髓養(yǎng)腦以治其本，或配以活血通竅、開郁逐痰、平肝瀉火以治其標(biāo)。故現(xiàn)代醫(yī)家治療AD注重補益腦髓、滋補脾腎，其取穴思路與本研究總結(jié)的選穴規(guī)律一致[13]。

3.1 注重選用與腦密切相關(guān)的經(jīng)脈 本研究結(jié)果表明，針灸治療AD以督脈經(jīng)穴最多。從經(jīng)脈循行來看，《難經(jīng)·二十八難》記載：“督脈者，起于下極之俞……入屬于腦。”《素問·骨空論》認(rèn)為督脈“上額交巔，入絡(luò)腦”，督脈循行入腦，在結(jié)構(gòu)上與腦有著直接的聯(lián)系。《素問集注·卷二》提出：“諸陽之神氣，上會于頭；諸髓之精，上聚于腦；故頭為精髓神明之府。”而《素問集注》記載：“陽氣者，水谷之精也，故先養(yǎng)于五臟之神。”又督脈為“陽脈之海”，故督脈通過總督一身之陽以發(fā)揮腦髓神機之用。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》[14]中云：“腦為髓海，實由腎中真陰真陽之氣醞釀化合而成，緣督脈上升而灌注于腦。”《素問·五藏生成篇》言：“諸髓者，皆屬于腦。”可見督脈是聯(lián)系腦、神的重要通路，不僅為腦提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對精神、記憶、情志等起著重要的調(diào)節(jié)作用，“病變在腦，首取督脈”已然成為中醫(yī)防治腦病的共識[15]。呆癥病機核心多為髓海空虛，腦神失養(yǎng)，也需通調(diào)督脈，使氣血上充腦髓，以榮腦神。現(xiàn)代研究表明通過電針督脈穴（百會、印堂、人中）后可降低β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）的沉積，從而提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和空間探索能力[16]。綜上，從督脈治療腦病符合中醫(yī)治病求源的理論。其次為足三陽經(jīng)，均體現(xiàn)了“經(jīng)脈所過，主治所及”的循經(jīng)取穴特點。經(jīng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)比較常用的經(jīng)絡(luò)組合：足太陽膀胱經(jīng)→督脈，此結(jié)果與《靈樞·背俞》中“五臟之俞皆本于太陽而應(yīng)督脈”記載相符，因此，多血少氣的足太陽膀胱經(jīng)與督脈配伍，可協(xié)調(diào)臟腑功能而補益腦髓。

3.2 采用“局部、近部、遠(yuǎn)端”配合取穴 針灸治療AD所用腧穴在分布部位上，以頭面部為主，其次為下肢和上肢。根據(jù)“腧穴所在，主治所在”的腧穴近治作用，體現(xiàn)了局部取穴的選穴原則。又靈活運用，以病變局部為重點，或輔之以鄰近區(qū)域的腧穴加強療效，或配以遠(yuǎn)端腧穴（尤其是特定穴）進(jìn)行綜合調(diào)治。

3.3 選穴上注重調(diào)神—養(yǎng)神相結(jié)合 針灸治療AD首選百會、四神聰、足三里。百會為“諸陽之會”，又為“三陽五會”，位于巔頂部，其深處即為腦之所在，針灸百會可調(diào)動人體百脈之功能，補陽填陰。《針灸資生經(jīng)·心氣》曰：“百會治中風(fēng)心煩，驚悸健忘。”《針灸大成》曰：“主驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚。”因此百會可主治AD的漸進(jìn)性記憶喪失和認(rèn)知衰退的癥狀。現(xiàn)代研究表明，針灸百會可改善AD患者學(xué)習(xí)記憶功能及日常生活能力[17-18]，且電針百會穴可有效改善AD患者血漿乙酰膽堿、Aβ的影響[19]，降低APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ水平，改善其空間學(xué)習(xí)記憶能力[20]。四神聰位于巔頂，前后二穴在督脈循行線上，左右二穴與足太陽膀胱經(jīng)相鄰，督脈與足太陽膀胱經(jīng)“上額交巔，上入絡(luò)腦”，針灸四神聰具有健腦調(diào)神、調(diào)和氣血的作用[21-22]。此外該穴位于額、顳、頂三葉的投射區(qū)，與人的記憶、思維和精神緊密相關(guān)[23]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，電針百會、四神聰可改善全腦放療后腦部血流灌注、減輕認(rèn)知功能障礙[24]。百會、四神聰兩穴皆位于頭面部，與腦髓直接相連，可起到調(diào)督益髓、開竅醒神的作用，亦體現(xiàn)了“局部取穴”的取穴原則。其次為足三里，《針灸真髓》提出：“三里養(yǎng)先后天之氣，灸三里可使元氣不衰，故稱長壽之灸。”《針灸神書》記載：“癡呆之證取氣上……三里取下即安康。”足三里是足陽明胃經(jīng)的合穴，是胃腑的下合穴，針灸足三里可調(diào)理脾胃，強身健體以養(yǎng)后天之本。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里可激活A(yù)D病理改變集中、腦血流量灌注較正常老年人明顯下降的腦區(qū)（雙側(cè)邊緣系統(tǒng)、雙側(cè)顳葉-嗅皮質(zhì)、雙側(cè)杏仁核及左側(cè)顳葉）[25]，電針足三里可減少老年斑的形成，保護神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而延緩AD的進(jìn)程。

腧穴之間的關(guān)聯(lián)分析顯示在11對強關(guān)聯(lián)腧穴配伍組合中，以百會最為常見，為組方要穴。置信度最高的穴對為大椎→百會。大椎為督脈與手足三陽經(jīng)之會，與百會配伍，共同通調(diào)髓海，暢調(diào)督脈。從總體上看，百會、大椎、三陰交、內(nèi)關(guān)、神門、四神聰、太溪、足三里常配伍使用，共同起到滋補肝腎、補益腦髓的作用，此外，足三里、太溪等補益固本的腧穴也常常搭配出現(xiàn)，體現(xiàn)扶正祛邪、標(biāo)本兼顧中醫(yī)治療原則。綜上所述，通過對182篇有關(guān)針灸治療AD臨床研究的數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)目前針刺對腧穴的選擇體現(xiàn)了近部取穴的取穴原則、遠(yuǎn)近配穴以及隨癥配穴的配伍方法。

3.4 多選用特定穴 特定穴是針灸治療AD處方的重要組成部分，其中交會穴用穴個數(shù)和使用頻次都高居第1，其次為五輸穴。交會穴是兩條或兩條以上經(jīng)脈脈氣相通的穴位，如百會為督脈與足太陽膀胱經(jīng)交會穴，針灸百會可同時通調(diào)督脈與足太陽膀胱經(jīng)經(jīng)氣，與臨床“精煉取穴”原則相一致。五輸穴是臟腑氣血輸注出入的重要節(jié)點，具有五行及時間屬性，五輸穴對經(jīng)脈循行的遠(yuǎn)端部位（頭面、軀干、臟腑）乃至全身性疾病均有較好的治療效果，且五輸穴位于肘膝關(guān)節(jié)以下，體現(xiàn)了遠(yuǎn)部取穴的取穴原則。此外，原穴、絡(luò)穴、八會穴等特定穴的使用頻率較高，體現(xiàn)了多種特定穴交疊整合運用。

3.5 不足之處 文獻(xiàn)檢索過程中發(fā)現(xiàn)，目前臨床研究以隨機對照試驗和病例報告為主，納入病例較少，未來可以開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，并深入探討各種選經(jīng)配穴方式的優(yōu)劣及背后的機制。此外，目前對AD的臨床研究，進(jìn)行辨證分型的研究較少，可能與臨床實踐有差距，盡管有一定參考意義，但臨床中仍需靈活借鑒。