云克聯合骨化三醇治療RA觀察骨密度及TNF-a的變化

孫琳

（安丘市人民醫院 風濕免疫科，山東 安丘 262100）

0 引言

類風濕關節炎作為一種全身免疫性疾病，臨床主要表現為雙手指關節、腕關節受累，并表現為持續性的關節炎。類風濕關節炎的病理表現為關節滑膜、血管翳，并伴有軟骨破壞，嚴重者將會導致功能喪失，并出現關節畸形。早診斷、早規范治療至關重要。目前除傳統DMARDs、生物制劑等治療外，本科室應用云克和骨化三醇治療，骨密度明顯提高，TNF-a明顯降低，未發現明顯不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料。收集2017年6月至2020年6月在安丘市人民醫院住院的類風濕性關節炎患者150例，均符合ACR/EULAR2009年類風濕性關節炎的分類標準。其中男45例，女105例，年齡18~55歲，平均（46±2.5）歲，隨機分為三組，每組50例。

1.2 治療方法。第一組：應用云克，維D鈣咀嚼片，骨化三醇；第二組：應用骨化三醇和維D鈣咀嚼片；第三組，維D鈣咀嚼片。云克是成都云克藥業有限公司，批準文號國藥準字H20000218，提供的云克A劑5 mL內含锝（99 Tc）0.05 ug，加B劑5.5 mg（含亞甲基二膦酸5 mg，氯化亞錫0.5 mg）搖勻，每次3套，用生理鹽水200 mL稀釋，靜置5 min后脈滴注，滴速在40~60滴/分。10 d一個療程。最初一個月一個療程，連用3個療程，后每3月一個療程，連用3個療程。骨化三醇是正大制藥（青島）有限公司，批準文號為國藥準字H20030491，規格0.25 ug/粒，一次1粒，一日二次，長期服用。維D鈣咀嚼片由美國安士制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20100033，每片含碳酸鈣0.75 g（相當于鈣300 mg），維生素D100國際單位，一次2片，一日一次，長期服用。

1.3 療效評定。選取治療前和治療后3個月、半年、1年的骨密度T值，以及治療前和治療后3個月、半年、1年的TNF-a數值作為三組的療效評定指標。骨密度測定：使用美國LUNAR公司生產的DPX-L骨密度測定儀，通過雙能X線吸收法（DEXA）測定腰椎前后位、股骨近端的BMD值T值≤-2.5 骨質疏松，-2.5

1.4 統計學分析。所有數據均采用SPSS 20.0進行統計分析，計量資料數據以均數±標準差（）表示，數據變量兩組間采用t檢驗，計數變量采用χ2檢驗，相關性分析采用spearman相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

比較三組患者治療前后的骨密度，發現治療后三組的骨密度均有所上升，但第一組上升幅度明顯高于第二組和第三組，差異有統計學意義（P<0.05），具體的比較結果如表1所示。

表1 三組患者骨密度治療前后比較表（）

表1 三組患者骨密度治療前后比較表（）

組別 骨密度T值治療前 治療后3月 治療后半年 治療后1年第一組 -2.76±0.16 1.26±0.14 1.36±0.12 1.48±0.18第二組 -2.71±0.18 -0.81±0.12 -0.68±0.16 -0.46±0.15第三組 -2.70±0.17 -1.18±0.15 -1.0±0.14 -0.78±0.16 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

比較三組患者治療前后的TNF-a數值（ug/dl），發現治療后三組的TNF-a數值（ug/dl）均有所下降，但第一組的下降幅度明顯高于第二組和第三組，差異有統計學意義（P<0.05），具體的比較結果如表2所示。

表2 三組患者TNF-a數值（ug/dl）治療前后比較表（）

表2 三組患者TNF-a數值（ug/dl）治療前后比較表（）

組別 TNF-a數值（ug/dl）治療前 治療后3月 治療后半年 治療后1年第一組 26±0.21 11±0.26 5±0.18 1±0.25第二組 25±0.22 19±0.21 17±0.21 12±0.26第三組 25±0.23 23±0.25 18±0.23 16±0.24 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

如表1和表2的結果所示，云克、骨化三醇，維D鈣咀嚼片治療類風濕性關節炎，骨密度明顯提高，TNF-a明顯下降。均優于應用骨化三醇和維D鈣咀嚼片組和單純應用維D鈣咀嚼片組。說明云克治療類風濕性關節炎療效確切。

3 討論

類風濕關節炎的主要發病機制即為免疫紊亂，活化的CD4T細胞與人類相容性抗原浸潤關節滑膜，滑膜巨噬細胞在受到抗原影響產生活化時，細胞因子TNF-a、IL-1、IL-6逐漸增多[1]。在炎癥因子作用于人體的破骨細胞前體時，在多因素作用下將會使人體關節部分受到明顯的侵蝕，從而導致骨質疏松出現。

在出現類風濕關節炎后，巨噬細胞作為發病機制的主要參與者，其患者的炎癥滑膜、血管翳部位均存在巨噬細胞，同時在患者的滑液、黏膜部位均能發現，其與關節疼痛和放射學損害相關。

滑膜巨噬細胞來源于類風濕關節炎患者人體的單核細胞，在M-CSF、整合素等多種作用下均可進行調節，最終分化成破骨細胞。在類風濕關節炎患者中其RA滑液均會造成巨噬細胞轉化，在IL-1、TNF-a刺激下最終形成破骨細胞。作為現階段發揮重要作用的破骨細胞，其中產生的IL-1、TNF-a等均為促進炎癥傳導的關鍵因子。在滑膜組織中巨噬細胞活化均能募集并活化細胞，效果較好[2]。

在類風濕關節炎患者中最早、最重要的炎性介質即為TNF-a，在激活人體淋巴、中性粒細胞的同時，均能調節人體代謝組織，并增加患者的血管內皮細胞通透性。在此基礎上能夠活化破骨細胞，并調節組織代謝，促進其他細胞的活化。具體機理表現為以下幾點：第一，在激活人體軟骨細胞、破骨細胞的同時，能夠做好因子擴增，并誘導內皮細胞激活。第二，在和前列腺素E2合成的同時，人體能夠發揮自身的作用，在和痛覺感受器敏感化的同時，出現發熱、疼痛，從而產生保護機制[3]。第三，人體免疫性疾病的特點和人體骨骼、關節受損等具有密切關系，在受損時將會出現明顯骨折、骨質疏松。在免疫系統調節的過程中，T細胞作為造血功能、骨細胞，在和炎癥因子、Wnt配體結合的過程中，骨吸收加快。除此之外調節骨間質、骨細胞代謝動態平衡的因素即為T細胞在CD40配體及共刺激分子共同作用[4]。

骨骼系統和免疫系統有共同的調節分子如細胞因子及其受體，信號分子和轉移因子，骨細胞和免疫細胞共處骨髓腔微循環。由于人體骨骼、免疫系統均存在一定的關聯，在細胞因子、淋巴因子和T細胞共同作用下，能夠調節骨形成，在相互作用下能夠改善骨重塑方向[5]。

云克治療類風濕性關節炎的作用機制主要是抑制炎性滲出物中前列腺素和組胺的產生（抗炎）、明顯抑制巨噬細胞產生白介素1（IL-1）、TNF-a和IL-6等炎性因子的表達具有抗炎抗風濕作用、通過下調金屬基質蛋白酶（MMP）表達而抑制骨破壞作用，有效促進人體關節功能恢復，促進骨細胞分裂、修復侵蝕。云克作為一種有效藥物，能夠清除人體自由基，并保證微量元素得到保持，在有效調節人體免疫功能的同時，鎮痛效果好，并有效抑制前列腺素生成。

總結起來，云克的多環節治療：延緩進展性的骨破壞、抑制異常的免疫應答和消炎鎮痛。

試驗表明，使用“云克”治療，沒有明顯的副作用。核素99TC進入體后沉積到骨骼中并在骨內長期停留，一般情況下不會產生影響。除此之外，MDP作為一種小分子化合物，靶向性強，能夠有效針對炎癥作為分解，親骨性良好，同時毒性低。2 h后血藥濃度為5%，3 h血藥濃度為3%，24 h后小于0.5%，血液中的藥物70%以上經尿液排泄。

骨化三醇（baiCalcitriol）為維生素D3經肝臟和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強的1，25-二羥代謝物。能促進腸道鈣的吸收；能刺激原有的成骨細胞活性或加速形成新的成骨細胞，從而促使骨的形成；促進腎臟近曲小管對鈣和磷的吸收，使血鈣、血磷濃度提高。口服后由小腸迅速吸收，不需代謝活化，部分由腎臟降解，可抑制樹突狀細胞（DCs）的分化、成熟、并調節其功能；能夠影響其它細胞的分泌；可直接作用于T細胞，導致th1細胞為主的免疫反應降解。

抑制T細胞生長因子的活性及其它淋巴細胞因子的生成，抑制th1細胞及其分泌的細胞因子。

綜上所述，云克、骨化三醇、維D鈣咀嚼片治療類風濕性關節炎，骨密度明顯提高，TNF-a明顯下降。優于維D鈣咀嚼片和骨化三醇組，優于維D鈣咀嚼片組，說明云克治療類風濕性關節炎療效強大，聯合應用效果更佳。