強化他汀聯合丁苯酞治療大動脈粥樣硬化性急性腦梗死的臨床觀察

王樹芳

（邳州市中醫院 神經內科，江蘇 邳州 221300）

0 引言

急性缺血性腦卒中（ACI）是各種原因導致的腦組織血液供應障礙，產生缺血缺氧性壞死，進而出現神經功能障礙的一組臨床綜合征，以一側肢體麻木或無力、言語不清、意識障礙等為主要表現[1]。目前廣泛使用的中國卒中分型[2]（CISS分型）標準，將缺血性腦卒中分為：大動脈粥樣硬化型卒中（LAA型）、心源性卒中（CS）、穿支動脈疾?。≒AD）、其他病因（OE）及原因不確定型（UE）5型。其中大動脈粥樣硬化在目前我國已經占據急性腦梗死病因首要地位，LAA型患者在ACI患者中占多數[3]。他汀類藥物可以提高急性腦梗死患者的預后，發病后應盡快對動脈粥樣硬化性腦梗死患者使用，并開展二級預防。SPARCL研究[4]表明高劑量阿托伐他汀可明顯降低缺血性腦卒中發生及主要腦血管事件復發風險。丁苯酞主要功效及作用機理為通過改善腦缺血組織的微循環，促進缺血區側枝血管建立，增加大腦缺血區再灌注，可利于修復急性腦梗死患者神經功能的缺損，提高患者的生活自理能力[5]。本研究旨在探討強化瑞舒伐他汀聯合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的顯著功效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般情況

選取2018年10月至2020年10月在邳州市中醫院神經內科住院的急性腦梗死患者180例，其中男96例，女84例；平均年齡（62.82±9.18）歲。采用隨機對照法將符合標準的患者隨機分為A組（瑞舒伐他汀10 mg/d）、B組（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀10 mg/d）、C組（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀20 mg/d），每組60例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

（1）必須同時符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》文中規定的急性缺血腦梗死臨床診斷評分標準，經影像頭顱MRI確診；（2）按中國缺血性卒中亞型（CISS）分型標準符合大動脈粥樣硬化型（LAA）診斷標準；（3）首次發病，處于急性期（發病時間<72 h）；（4）美國國立衛生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）評分為：3～20分；（5）年齡<80歲；（6）肝功能正常；（7）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準

①患病后發生意識障礙、癡呆及精神病患者，無法配合NIHSS評分者；②符合溶栓治療、血管內機械取栓條件者；③合并患有腦出血、腦腫瘤、顱腦外傷及其他腦部病變者；④合并嚴重心臟病或嚴重肝腎、呼吸系統、血液系統等原發疾病及惡性腫瘤的疾病患者；⑤近1月使用調脂藥物者；⑥對本研究使用藥物過敏或存在禁忌證者。本研究通過邳州市中醫院倫理委員會審查批準。

1.3 治療方法

三組患者均遵守《中國急性缺血性卒中診治指南2018》實施常規的對癥支持治療，一般治療方法包括生命體征監測，通氣支持、體溫、血壓、血糖等控制，營養支持，維持內環境穩態等對癥治療，特異性治療方法包括：抑制血小板聚集、抗凝、降纖、擴容等方法以及腦保護治療等。使用藥物包括：阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，規格：0.1 g/片），0.1 g/d、硫酸氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規格：75 mg/片]，75 mg/d抑制血小板聚集，依達拉奉注射液（吉林省博大制藥股份有限公司，規格：10 mL:15 mg），30 mg，q12 h保護神經等。同時在此治療基礎上，A組患者服用瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，阿斯利康藥業（中國）有限公司，規格：10 mg/粒）10 mg/d；B組患者服用瑞舒伐他?。ㄋ幤吠希?0 mg/d+丁苯酞軟膠囊（恩必普，石藥集團恩必普藥業有限公司，規格：0.1 g/粒）0.2 g，tid。C組患者服用瑞舒伐他汀（藥品同上）20 mg/d+丁苯酞軟膠囊（藥品同上）0.2 g，tid。三組治療時間均為90 d。

1.4 血脂指標

分別于治療前和第90天檢測所有患者血脂指標：甘油三酯（TG, Triglyceride）、總膽固醇（TC, Total Cholesterol）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C, Low Lipoprotein Cholesterol）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C, High Density Lipoprotein Cholesterol）。

1.5 日常生活活動能力評價指標

以mRS評分和MBI評分作為日常生活活動能力評價指標，于入院時、治療后90 d對患者的神經功能進行評估。

1.6 療效評價

對三組患者治療14 d后的療效進行評價及比較，療效評定標準為：（1）基本治愈：患者NIHSS評分降低超過90%～100%；（2）顯著進步：患者NIHSS評分降低幅度為46%～89%；（3）進步：患者NIHSS評分降低幅度為18%～45%；（4）無變化：患者NIHSS評分降低幅度<17%或增加幅度<17%；（5）惡化：患者NIHSS評分增加幅度>17%或出現腦血管終點事件?？傆行В夯救@著進步、進步人數之和。

1.7 統計學方法

采用Epidata 3.0建立數據庫，進行數據錄入。采用SPSS 23.0統計軟件進行統計結果分析和數據處理。計量數據采用t檢驗，統計表示采用均數±標準差（±s）表示，計數資料用率表示。不滿足正態分布及方差齊性的計量資料，采用秩和檢驗。組間等級分類資料比較采用卡方檢驗或Fisher檢驗。雙側檢驗標準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般情況的比較

三組患者在不同年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、NIHSS評分、高脂血癥史、冠心病史、血脂指標水平、肝功能等基線資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），各組之間具有可比性，見表1。

表1 三組患者基線特征[±s, n(%)]

2.2 三組患者治療前、治療14 d后療效比較

C組患者治療14 d后較A組、B組患者療效顯著，差異有臨床意義（P<0.05），見表2。

表2 三組患者治療14 d后療效比較[n(%)]

2.3 三組患者治療90 d后日常生活活動能力比較

三組患者入院時mRS評分無統計學差異（P>0.05）。治療90 d后，C組mRS評分顯著低于A組；三組治療90 d mRS評分與入院評分差值的絕對值對比，C組明顯高于A組、B組，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 三組患者治療90 d后mRS評分與基線評分差值絕對值對比（±s）

表3 三組患者治療90 d后mRS評分與基線評分差值絕對值對比（±s）

mRS評分差值絕對值 A組 B組 C組 P入院時 2.39±0.87 2.45±0.76 2.42±0.76 0.586治療90 d 0.40±0.66 0.65±0.63 0.71±0.69 0.017

三組患者入院時MBI評分無統計學差異（P>0.05）。治療90 d后C組MBI評分顯著高于低劑量組，MBI評分與入院評分差值的絕對值對比，C組明顯高于A組、B組，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 三組患者治療90 d后MBI評分與基線評分差值絕對值對比（±s）

表4 三組患者治療90 d后MBI評分與基線評分差值絕對值對比（±s）

MBI評分差值絕對值 A組 B組 C組 P入院時 88.75±11.0888.32±11.3688.80±11.010.825治療90 d 3.96±8.97 6.87±9.28 7.72±9.58 0.023

2.4 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平比較

三組患者治療90 d后TG、TC、LDL-C、HDL-C各項指標均較治療前明顯改善（P<0.05），C組患者治療90 d后各項指標較A組、B組改善顯著，差異具有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平變化（±s）

表5 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平變化（±s）

組別 TG LDL-C TC HDL-C A組（n=60）治療前 1.66±1.17 2.76±0.61 5.64±1.08 1.52±0.31治療后 1.31±1.03 1.93±0.55 4.83±0.79 1.6±0.65 B組（n=60）治療前 1.75±1.06 2.79±0.73 5.88±1.21 1.51±0.34治療后 1.12 ±0.97 1.50±0.67 4.57±0.89 1.64±0.89 C組（n=60）治療前 1.71±1.23 2.70±0.69 5.76±1.18 1.52±0.29治療后 1.06±0.88 1.41±0.58 4.36±0.97 1.67±0.65

2.5 三組患者不良反應情況

A組有1例出現肌痛、皮疹，無肌酶升高。B、C組各出現2例轉氨酶輕度升高，但小于正常參考值上限3倍。各組不良反應率比較無統計學差異（P=0.376）。

3 討論

腦梗死是卒中發病最常見的一種類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，診治指南重視早期診治、早期預防再發及早期康復，發病率、致殘率、死亡率一直居高不下[6]。中國卒中分型（CISS分型）標準在國際廣泛應用的TOAST亞型分類標準基礎上，通過病因/發病機制分型，將急性腦梗死分為5型，其中LAA型患者占多數，顱內、外動脈發生粥樣硬化，形成原位血栓是LAA發病的主要機制。有大型研究[7]表明，在中國46.6%的急性腦梗死患者合并顱內動脈狹窄，其中合并大腦中動脈狹窄患者居多。因此調脂治療在腦梗死一級預防中具有重要地位，woscops研究、MEGA研究、JUPITOR研究等，證明在心腦血管病高危人群（不論血膽固醇水平有無明顯升高），應用他汀類藥物治療可顯著降低腦卒中約30%，且與膽固醇下降的絕對值密切相關。強化他汀類藥物的治療，使斑塊的進展延緩，更甚可能減小斑塊體積，多項研究證實強化他汀治療獲益更多，能夠進一步顯著降低腦缺血事件和再發的風險[8]。2010年一項強化他汀薈萃[9]分析顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，缺血性卒中風險降低31%。ASA/AHA指南（2011版）[10]認為：缺血性卒中或TIA患者，只要有動脈粥樣硬化的證據且LDL-C大于100 mg/dL（2.6 mmol/L），就推薦使用強化他汀治療。CARDS研究表明，血脂無明顯升高的糖尿病患者降糖聯合他汀類藥物強化降脂治療，可使腦卒中減少48%。有研究顯示，應用他汀類藥物將LDL-C控制到1.9 mmol/L以下時，動脈粥樣硬化斑塊的進展即可停止；將LDL-C濃度降低44%，可以阻止動脈粥樣硬化進展。REGRESS、REVERSAL、ESTABLISH、ASTEROID等研究同樣證明了強化降脂治療對粥樣斑塊具有延緩、阻止、逆轉的作用。同時多項大規模他汀類藥物臨床研究、隨機對照臨床試驗的Meta分析、薈萃分析結果提示，沒有任何證據顯示強化他汀類藥物治療會使任何特定的非血管死亡或腫瘤風險增大，證實了他汀類藥物強化治療的有效性和安全性[11]。既往研究多采用阿托伐他汀聯合丁苯酞治療，本研究首次采用強化瑞舒伐他汀聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中。瑞舒伐他汀是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其作用機制[12]有：抗動脈粥樣硬化；抑制血小板活性，減少血栓形成；增加內皮型－氧化氮合酶的表達，減輕卒中對腦的損傷；抗炎作用；抗氧化損傷作用；增強纖維蛋白溶解酶的作用及其在抗炎方面的治療作用；促進腦缺血后血管、神經再生和突觸形成，具有延緩、逆轉動脈粥樣硬化進展，改善腦血流灌注，降低腦血管終點事件的發生率，促進卒中患者神經功能的恢復等功效。Nicholls SJ等[13]研究表明大劑量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療都可以顯著抑制冠狀動脈粥樣硬化進程，且瑞舒伐他汀斑塊消退作用更明顯，可以達到更低的LDL水平和更高的HDL水平，且轉氨酶升高發生率更低。丁基苯酞是國內開發的一類新型改善腦血循環藥物，主要作用機制為改善腦缺血區微循環及增加其血流量，促進側枝血管新生，縮小腦梗死區面積，清除氧自由基，抑制血栓形成等，作用于腦缺血的多個病理環節[14-15]。本研究中，強化調脂聯合丁苯酞組，相較于一般調脂組及一般調脂聯合丁苯酞組，顯著改善了LAA型急性腦梗死患者神經功能及日常生活活動能力，改善了患者不良預后，臨床療效明顯，同時未增加不良反應發生率，具有較高的安全性。