喜炎平注射液與溶媒及四種注射劑的配伍穩定性考察

劉地發 方 禮 劉明穎 余水平 劉堯奇 劉芳芳 鄧雙炳 ▲

1.創新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室，江西贛州 341000；2.暨南大學，廣東廣州 510632；3.江西青峰藥業有限公司，江西贛州 341000

喜炎平注射液系穿心蓮中提取的穿心蓮內酯經磺化制成的注射液，具有清熱解毒，止咳、止痢功效，用于支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾等，臨床使用時以5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液100～250 ml稀釋后靜脈滴注[1-2]。近年來，對喜炎平注射液臨床安全性和有效性的研究更加深入和系統，如在兒童用藥方面的安全性和有效性均有報道[3-6]；在抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情中被列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第四～八版）》[7]。

鑒于中藥注射劑常有多種成分，與不同溶媒、不同藥物聯合應用時，常發生配伍不合理等臨床使用不規范而導致不良反應的安全性問題[8-10]。根據臨床使用單位的意見，在臨床使用中存在用10%葡萄糖注射液配伍的風險，故有必要進行配伍研究。關于喜炎平注射液藥物配伍穩定性的研究，已有文獻累計報道喜炎平注射液與25種藥物的配伍穩定性考察[11-12]；本研究選取臨床上聯合用藥頻率較高的4種注射劑[13]，為臨床合理使用喜炎平注射液提供更多的數據支持。

1 儀器與材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀e2695（美國Waters公司），微粒分析儀GWF-5JA（天津天河醫療儀器有限公司），水平凈化工作臺SW-CJ-IG（蘇州智凈凈化設備有限公司），澄明度檢測儀YB-Ⅱ型（天津天河醫療儀器有限公司），pH酸度計Five Easy系列[梅特勒-托利多（上海）有限公司]，電子分析天平XS105DU[梅特勒-托利多（上海）有限公司]。

1.2 材料

液相色譜柱Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 μm，美國Waters公司）。喜炎平注射液（江西青峰藥業有限公司，批號：2017061003，規格：2 ml∶50 mg）；5%葡萄糖注射液（批號：E2017060302，規格：100 ml∶ 5 g）、5% 葡 萄 糖 注 射 液（批 號：E2017070703，規格：250 ml∶ 12.5 g）、10% 葡萄糖注射液（批號：E2017070502，規格：250 ml∶ 25 g）、0.9%氯化鈉注射液（甘肅扶正藥業科技股份有限公司，批號：E2017031801，規格：250 ml∶ 2.25 g）；鹽酸氨溴索氯化鈉注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號：170621，規格：100 ml/瓶），注射用五水頭孢銼啉鈉（深圳華潤九新藥業，批號：1704192，規格：1.0 g），注射用炎琥寧（重慶藥友制藥有限責任公司，批號：17212130，規格：80 mg/瓶），注射用輔酶A（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：170414-2，規格：100單位）。17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉對照品（江西青峰藥業有限公司，批號：2017051302，含量：98.2%）。乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀為優級純，水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 配伍溶液的配制

2.1.1 溶媒配伍 在層流潔凈操作臺（100級）內（25℃），將不同劑量（2、5、8、12、16、20、30 ml）喜炎平注射液分別與250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液在室溫下 分 別 以 2 ∶ 250、5 ∶ 250、8∶ 250、12 ∶ 250、16∶250、20∶250、30∶250配伍，分別于第0、1、2、4小時對藥液進行性狀、pH、不溶性微粒、主要成分含量測定。

2.1.2 藥物配伍 在層流潔凈操作臺（100級）內（25℃），分別將上述4種藥品按照臨床使用劑量與喜炎平注射液4 ml分別用100 ml的5%葡萄糖注射液配伍稀釋，再分別于第0、1、2、4小時對藥液進行性狀、pH、不溶性微粒、主成分含量測定。

2.2 分析方法

2.2.1 性狀 溶液配伍后，分別于第0、1、2、4小時觀察是否澄清或渾濁。

2.2.2 pH值 溶液配伍后，分別于第 0、1、2、4小時測定溶液pH值，計算各時間點的RSD（相對標準偏差）進行統計學分析。

2.2.3 不溶性微粒 溶液配伍后，分別于第0、1、2、4小時取樣，依照不溶性微粒檢查第一法[14]（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0903）測定，判定是否符合規定。

2.2.4 含量測定 照高效液相色譜法[14]（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0512）測定，計算各時間點的RSD。

色譜條件與系統適用性試驗，以Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 μm）為色譜柱；以乙腈為流動相A，以磷酸二氫鉀緩沖液（每1000 ml水中加入磷酸二氫鉀1.36 g與1-庚烷磺酸鈉1.00 g）為流動相B，按表1進行梯度洗脫。柱溫：25℃；檢測波長：225 nm，流速：1.0 ml/min，進樣體積：10 μl。理論板數按17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉峰計算應不低于10 000。見表1。

對照品溶液的制備，取17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉對照品適量，精密稱定，加50%乙腈制成每1 ml含2.25 mg的溶液；精密吸取1 ml，置20 ml量瓶中，加流動相B稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。

供試品溶液的制備，取配伍后的樣品適量，即得供試品溶液。

3 結果

3.1 性狀

各配伍溶液在4 h內性狀均無顯著變化，無沉淀、結晶，均為淡黃色澄明液體。

3.2 pH值

3.2.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液，以不同比例配伍后測定pH值，在4 h內無明顯變化。見表2。

表2 喜炎平注射液與溶媒配伍后的pH值變化情況

3.2.2 藥品配伍 以喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液4 ml∶100 ml的比例配伍為參比，與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉、注射用輔酶A等藥品配伍時，pH值無明顯變化；與注射用炎琥寧配伍時，pH值在0 h升高1.4，但在4 h內保持穩定。見表3。

表3 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的pH值變化情況

3.3 不溶性微粒

3.3.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液配伍。在與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液以2～20 ml∶250 ml濃度配伍后4 h內不溶性微粒均符合規定，以較高濃度30 ml∶250 ml比例配伍后4 h內不溶性微粒超出《中華人民共和國藥典》的規定限度（每l ml中含10 μm及以上的微粒數不得過25粒，含25 μm及以上的微粒數不得過 3粒）。見表4。

表4 喜炎平注射液與不同溶媒配伍后的不溶性微粒變化情況

3.3.2 藥品配伍 喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液配伍后為參比，分別與注射用五水頭孢唑林鈉、注射用炎琥寧藥品配伍時，不溶性微粒亦符合藥典規定；但分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用輔酶A配伍后4 h內的不溶性微粒均出現超出中華人民共和國藥典規定限度。見表5。

表5 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的不溶性微粒變化情況

3.4 含量

3.4.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液配伍后4 h內，主成分含量折算成喜炎平注射液原液進行計算，均無明顯變化，見表6。

表6 喜炎平注射液與不同溶媒配伍后的含量變化情況（mg/ml）

3.4.2 藥品配伍 以喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液配伍后為參比，喜炎平注射液分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉配伍后，主成分的含量無明顯變化；喜炎平注射液與注射用炎琥寧、注射用輔酶A配伍時，主成分含量在0 h均下降約8%，見表7。

表7 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的含量變化情況（mg/ml）

4 討論

喜炎平注射液與溶媒5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液以2～20 ml∶250 ml濃度配伍后4 h內，性狀、pH值、不溶性微粒、主成分含量均符合規定，可配伍使用；當喜炎平注射液30 ml∶250 ml比例配伍后4 h內不溶性微粒超出《中華人民共和國藥典》的規定限度，故喜炎平注射液與250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍時用量應不大于20 ml，應防止高比例配伍，這與楊小玲等[15]研究結果相似。

喜炎平注射液與4種常用聯合用藥鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉、注射用輔酶A、注射用炎琥寧藥物配伍的結果顯示，與注射用炎琥寧配伍時，pH值在0 h明顯升高但在4 h內保持穩定；分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用輔酶A配伍后4 h內的不溶性微粒均出現超出中華人民共和國藥典規定限度；分別與注射用炎琥寧、注射用輔酶A配伍時，主成分含量均有下降約8%。可見上述4種常用聯合用藥，只有注射用五水頭孢唑林鈉的配伍穩定性相對較好，其他3種不宜在配伍時混合使用。

在藥品說明書中通常會明確合適的配伍溶媒，而關于聯合用藥的信息較少，鑒于中藥注射劑常有多種成分，而包括化學藥注射劑在內的溶液穩定性容易受pH變化、藥物相互作用等因素的影響，本研究采用可量化的關鍵質量指標，評價了藥物配伍后的質量影響，提示不同注射劑藥物之間應避免混合，對提高藥品臨床使用的安全性、有效性具有指導意義。但鑒于所用評價分析方法只能測定主成分含量，缺少對其他小含量成分的測定，未能進行整體評價；待后續分離、標定其他色譜峰的對照品，可再進一步深入研究更多成分的含量變化情況。