高頻重復經顱磁刺激對重癥顱腦損傷后意識障礙患者神經電生理及腦脊液興奮性氨基酸水平的影響

李亞利, 李婧蓮, 王東東, 甄志勇

(1. 河北省三河市燕郊人民醫院 神經外科, 河北 三河, 065201;2. 河北省石家莊長城中西醫結合醫院 神經外科, 河北 石家莊, 050000)

既往臨床治療意識障礙(DOC)多采用藥物、高壓氧、康復理療、感官和環境刺激等方式，但治療效果欠佳[1]。近年來隨著對深部腦刺激、脊髓電刺激以及經顱磁刺激等多種神經調控方式的深入研究，發現神經調控治療DOC有特殊療效[2]。高頻重復經顱磁刺激(rTMS)是一種無痛、無創的綠色治療方式，其可通過時變電磁場誘發出感應電場，引發鄰近神經組織產生繼發電流，激活皮層，改變大腦內生理過程; 高頻rTMS可興奮大腦皮層，促進皮質代謝，增加腦血流量，促進腦內神經遞質傳遞，從而修復損傷細胞，促進意識功能恢復[3]。然而，目前rTMS改善腦損傷后DOC的研究還處于摸索階段，尚未形成有效、統一的規范治療流程和評價體系。本研究分析高頻rTMS對重癥顱腦損傷后DOC患者后神經電生理及腦脊液興奮性氨基酸(EAA)水平的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年12月三河市燕郊人民醫院收治的80例重癥顱腦損傷后DOC患者，根據隨機數字表法分為2組，每組40例。對照組采用rTMS假刺激4周，治療組采用rTMS刺激4周。納入標準: ① 符合重癥顱腦損傷和DOC的診斷標準者，經臨床表現、CT或MRI等影像學檢查確診; ② 患者自愿參與研究，家屬知情同意，并簽署知情同意書; ③ 病程1～2個月者; ④ 病情穩定者，格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、改良后昏迷恢復量表(CRS-R)評分顯示處于植物人狀態(VS)/無反應清醒狀態(UWS)期。排除標準: ① 既往顱腦外傷或手術史者; ② 嚴重心臟疾病、軀體疾病或血液疾病者; ③ 病情危重且生命體征不穩定者; ④ 既往精神疾病史者; ⑤ 顱骨缺損或顱內留置金屬者。2組患者性別、年齡、病程、文化程度、損傷類型等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者入院后予以常規藥物治療和高壓氧治療及康復訓練。治療組接受3 Hz的rTMS治療，治療時間為20 min/次, 1次/d, 5次/周，治療療程為4周，刺激強度90% RMT, 每刺激1 s后間隔2 s, 有效刺激400串, 1 200脈沖。治療采用EK-9100C經顱刺激儀(江蘇億康電子科技有限公司)和配套“8”字形線圈，根據國際腦電10-20系統定位法，以患側C3或C4點前、后、上、下間隔1 cm處作為刺激點, 10次中至少有5次可在患側手拇短展肌處檢測到50 μV運動誘發電位，即可確定為刺激靶點。患者取仰臥位，線圈拍表面與刺激靶點頭皮切線呈45 °。對照組刺激方式參考治療組，但線圈拍產生的脈沖磁場不進入患者大腦。

1.3 觀察指標

1.3.1 GCS、CRS-R評分: 治療前、治療后采用GCS、CRS-R對昏迷患者意識障礙情況和昏迷恢復情況進行評估。GCS由肢體運動、睜眼和語言反應3個部分組成, 8分以下為昏迷, 15分為最高分，分數越低表示意識障礙越嚴重。CRS-R由交流、覺醒、聽覺、視覺、運動、言語6個部分組成, 23分為最高分，分數越高表示意識障礙越輕。

1.3.2 腦電圖(EEG)檢測: 采用NT9200數字腦電圖儀(上海涵飛醫療器械有限公司), 10-20國際標準導聯，每次描記≥20 min。參照EEG分級標準[4]對腦電活動進行分級，共5級。

1.3.3 上肢體感誘發電位(SSEP)檢測: 采用NeuroExam M 800型肌電誘發電位儀(珠海市邁康科技有限公司), 200 μs波寬, 2 s/次方波刺激腕部正中神經，記錄誘發電位，測量中樞傳導時間(CCT、N13和N20波波間潛伏期)，并根據研究[5]描述的分級標準將SSEP分為3級。

1.3.4 腦脊液EAA水平檢測: EAA主要包括谷氨酸(ASP)和門冬氨酸(GLU), 分別于治療前和治療后行腰椎穿刺，獲取5 mL腦脊液，采用高效液相色譜法、氨基酸自動分析儀檢測氨基酸水平。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者治療前后GCS、CRS-R評分比較

2組治療后GCS、CRS-R評分均較治療前升高，且治療組治療后GCS、CRS-R評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后GCS、CRS-R評分比較 分

2.2 2組患者治療前后EEG改變比較

治療組治療后EEG較治療前改變，且治療組治療后EEG改變較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后EEG改變比較[n(%)]

2.3 2組患者治療前后SSEP改變比較

2組治療后SSEP均較治療前改變，且治療組治療后SSEP改變較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后SSEP改變比較[n(%)]

2.4 2組患者治療前后GLU、ASP水平比較

2組治療后GLU、ASP均較治療前降低，且治療組治療后GLU、ASP低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后GLU、ASP水平比較 μmol/L

3 討 論

DOC是重癥顱腦損傷后常見狀態，主要包括持續VS/UWS期和最小意識狀態(MCS)期。目前，中國每年新增DOC患者10萬例以上，給家庭、社會造成了巨大的痛苦和經濟負擔[6]。目前該病尚無有效的治療手段，一般來說VS/UWS期患者預后較差，而MCS期患者蘇醒可能性較高，因此該病治療的關鍵是使處于VS/UWS期的患者轉為MCS期。近年來研究[7-8]發現，高頻rTMS應用于重癥顱腦損傷后DOC患者可提高患側大腦半球興奮性，一定程度上可改善神經電生理活動，降低腦脊液EAA水平，促進患者蘇醒。但高頻rTMS刺激靶點、刺激頻率以及刺激流程等參數的設定尚無統一定論，加之重癥顱腦損傷后DOC屬于一組癥候群，個體差異較大，神經環路損傷并非完全一致，在進行rTMS治療時，需根據具體情況進行個體化、精準化治療。

本研究2組患者分別采用高頻rTMS刺激和rTMS假刺激治療4周發現，治療組治療后GCS、CRS-R評分高于對照組，說明高頻rTMS刺激可減輕重癥顱腦損傷后DOC患者昏迷狀態，與沈龍彬等[9]報道結果一致。分析原因為高頻rTMS可提高患側大腦半球興奮性，促進神經元軸突修復，激活休眠狀態神經元或連接孤立狀態腦區，從而調節皮質，實現知覺重塑。由于GCS、CRS-R評估具有主觀性，為了進一步明確改善效果，本研究設計了EEG、SSEP分析[10]。本研究結果顯示，治療組治療后EEG較治療前顯著改變，且治療組治療后EEG改變較對照組顯著，提示高頻rTMS可明顯減少慢波(θ、δ波)，增多α節律，或增高α波波幅，而這些表現為SSEP正效應改變，說明高頻rTMS可改善腦電生理活動[11]。2組治療后EEG較治療前顯著改變，且治療組治療后SSEP改變較對照組更顯著，說明高頻rTMS可縮短N13、N20波間潛伏期，出現N20波或使N20波波幅增高，而這些表現為SSEP正效應改變，說明高頻rTMS可改善上肢電生理活動[12]。

既往關于腦脊液EAA的研究[13]顯示, EAA含量隨顱腦損傷的加重而增加，可作為衡量顱腦損傷和預后的評價指標。重癥顱腦損傷后神經元壞死是導致昏迷的重要原因，而損傷引起神經元廣泛去極化會導致GLU、ASP大量釋放，作用于細胞膜受體，增加細胞膜對Ca2+、Na+的通透性，引起細胞內Ca2+、Na+超負荷，進而引起花生四烯酸釋放積聚，促進脂質過氧化和自由基產生，從而破壞細胞膜，導致神經元損害、感知能力降低，加重昏迷狀態[14]。本研究治療組治療后GLU、ASP水平顯著低于對照組，說明高頻rTMS可通過降低GLU、ASP水平改善昏迷。

綜上所述，高頻rTMS應用于重癥顱腦損傷后DOC患者可改善神經電生理活動，降低腦脊液EAA水平，改善昏迷狀態。本研究未對高頻rTMS降低GLU、ASP水平的機制進行分析，后續可開展進一步的研究。