血清25-羥維生素D3水平對老年首發腦梗死患者卒中后認知功能的影響

陸珍輝, 郭嘯鳴, 李新玲, 曹志勇, 朱連海, 朱向陽

(江蘇省南通市第一人民醫院 神經內科, 江蘇 南通, 226001)

急性腦卒中不僅會導致肢體癱瘓等運動障礙，還會引發認知功能障礙等非運動癥狀。卒中后認知障礙(PSCI)發病率較高，可影響患者殘障功能的恢復，影響其生活質量，增加家庭與社會的負擔。維生素D(VD)作為人體必需的維生素之一，主要調節血清鈣磷代謝，維持骨骼健康。VD還是一種固醇類衍生物，可與受體結合發揮相應的生物學效應，而其受體廣泛存在于腦內神經膠質細胞和神經元細胞中[1]。既往關于VD與認知功能障礙相關性的研究較多，但研究[2-3]結果不完全一致。本研究探討了血清VD水平對老年首發腦梗死患者卒中后認知功能的影響，以期為老年患者PSCI的預防提供新的思路，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年4月—2020年7月在本院神經內科住院的老年腦梗死患者作為研究對象。納入標準: ① 病程不超過7 d的首發急性腦梗死患者; ② 年齡>60歲者; ③ 接受頭顱MRI檢查并確診為急性腦梗死者; ④ 能配合完成認知量表評估者; ⑤ 發病前改良Rankin量表(mRS)評分為0分者。排除標準: ① 發病前合并認知功能障礙者; ② 經焦慮或抑郁自評量表判定存在焦慮或抑郁者; ③ 行靜脈溶栓或介入取栓者; ④ 關鍵部位梗死(如額顳葉、海馬、胼胝體、丘腦)者; ⑤ 發病前有顱腦外傷、腦出血、腦腫瘤或其他腦部疾病者; ⑥ 帕金森病等神經退行性疾病患者; ⑦ 合并有嚴重心、肺疾病或惡性腫瘤者; ⑧ 隨訪期間再發腦血管病者。本研究通過醫院倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有入選患者的臨床資料，包括性別、年齡、受教育年限、既往史、煙酒史、病程等。入院第2天抽取患者空腹靜脈血，檢測血鈣、血清25-羥維生素D3[25(OH)D3]、血清甲狀旁腺素、血脂、同型半胱氨酸等血清學指標水平。所有患者接受頭顱MRI檢查，掃描序列包括彌散加權成像(DWI)、T1加權像(T1WI)、T2加權像(T2WI)和液體衰減反轉恢復序列(T2-FLAIR), 掃描覆蓋全腦部。腦梗死病因采用類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(TOAST)分型進行分類; 梗死部位采用牛津郡社區卒中計劃(OCSP)分型進行分類。腦梗死體積計算采用PULLICINO P M等[4]提出的公式。依據頭顱MRI冠狀位影像，采用內側顳葉萎縮(MTA)評分表[5]評定海馬體萎縮程度; 腦白質疏松嚴重程度的評定采用Fazekas量表分級方法[6]。所有患者入院時接受美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、蒙特利爾認知量表(MoCA)評估，隨訪6個月, 3個月時復測MoCA評分, 6個月時評估mRS評分。研究期間，所有患者均未接受任何可能影響認知功能的藥物治療或康復治療。

1.3 觀察指標

發病前認知功能采用老年人認知功能減退知情者問卷(IQCODE)[7]評估，發病后認知功能采用MoCA評估，神經功能缺損程度采用NIHSS評估，腦梗死后6個月的預后采用mRS評估。MoCA評分總分30分, <26分認為存在認知障礙; 評估MoCA各亞項評分，包括視空間/執行功能、命名、記憶、注意力、言語、抽象能力、定向力。MoCA評分由專門受過上海交通大學阿爾茨海默病診治中心培訓并獲得量表評估員認證資格的醫師進行評估，采用統一標準，盡可能確保評分的一致性和可靠性。MoCA是篩查認知功能障礙的簡單有效的工具，其檢測出輕度認知功能損害的特異性、敏感性高于簡易精神狀態量表(MMSE)[8]。入院時MoCA評分采用中文普通話版(v7.1)MoCA進行評估, 3個月時MoCA評分采用北京版MoCA進行評估。mRS評分≤2分判定為轉歸良好, >2分判定為轉歸不良。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料及臨床資料比較

本研究納入首發急性腦梗死患者289例，剔除失訪者12例、隨訪期間再發腦梗死或短暫性腦缺血發作者6例、死亡者1例后，最終共納入270例患者，其中女118例，男152例，平均年齡(71.43±6.48)歲。根據腦梗死后3個月時的MoCA評分，將患者分為早期PSCI組與早期卒中后認知正常(Non-PSCI)組，其中早期PSCI組患者163例，占60.37%。

與早期Non-PSCI組比較, 早期PSCI組受教育年限較短，高血壓患病率較高，血清25(OH)D3水平、MoCA評分較低，血清甲狀旁腺素、同型半胱氨酸、胱抑素C水平和腦白質疏松Fazekas評分較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組性別、年齡、既往史、煙酒史、血脂、尿酸、血鈣、腦梗死特點(TOAST分型、OCSP分型、部位、梗死體積)、MTA評分、NIHSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。早期PSCI組6個月轉歸不良率高于早期Non-PSCI組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料及臨床資料比較

2.2 老年首發腦梗死患者早期PSCI的影響因素分析

以老年患者首發腦梗死后3個月是否發生PSCI為因變量，納入所有混雜因素，行多變量Logistic回歸分析，結果發現高血壓、血清同型半胱氨酸水平高、腦白質疏松Fazekas評分高是老年首發腦梗死患者早期PSCI的獨立危險因素(P<0.05), 受教育年限長與血清25(OH)D3水平高是早期PSCI的獨立保護因素(P<0.05), 見表2。

表2 老年首發腦梗死患者早期PSCI的影響因素

不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA總分的Spearman相關系數分析結果提示，全部患者、女性患者、男性患者的血清25(OH)D3水平均與腦梗死后早期認知功能呈顯著正相關(P<0.05), 且女性患者的關聯強度大于男性患者，見表3。

表3 不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA總分的相關性

全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA亞項評分的Spearman相關系數分析結果提示，血清25(OH)D3水平與腦梗死后早期視空間/執行功能、命名、注意力、語言、延遲回憶、定向力均呈顯著正相關(P<0.05), 見表4。

表4 全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA亞項評分的相關性

2.3 血清25(OH)D3水平對老年首發腦梗死患者早期PSCI的預測價值

繪制ROC曲線評估血清25(OH)D3水平對老年首發腦梗死患者早期PSCI的預測價值，結果顯示血清25(OH)D3水平預測早期PSCI的最佳截斷值為23.17 ng/mL, 曲線下面積為0.751(95%CI為0.693～0.809,P<0.001), 對應的敏感度為0.693, 特異度為0.720, 見圖1。

2.4 不同25(OH)D3水平組患者卒中后早期認知功能比較

按血清25(OH)D3最佳截斷值23.17 ng/mL將患者分組, <23.17 ng/mL者納入低VD組, ≥23.17 ng/mL者納入正常VD組。低VD組早期PSCI的發病率高于正常VD組, MoCA評分低于正常VD組, MoCA亞項中視空間/執行功能、注意力、抽象及延遲回憶評分低于正常VD組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 低VD組與正常VD組卒中后早期認知功能比較

3 討 論

相關研究[9]發現，急性腦梗死患者PSCI的發病率達到80%以上，而認知障礙會影響患者腦梗死后殘障功能康復以及遠期預后。臨床提倡急性腦梗死患者盡早進行康復訓練，早期PSCI相較遲發性PSCI對神經功能恢復的影響更大。腦梗死急性期認知功能受多種因素的影響，本研究將早期PSCI定義為卒中后3個月時發生的認知功能障礙，結果顯示早期PSCI患者腦梗死后6個月轉歸不良率顯著高于認知正常者。

本研究發現，在老年首發腦梗死患者中，血清25(OH)D3水平低下會導致早期PSCI發病率升高和MoCA評分降低，對MoCA亞項評分普遍有影響，無明顯選擇性。人體內VD來源于日常攝入的富含VD的食物和陽光中紫外線照射后皮膚合成。老年人群由于日曬時間縮短以及胃腸道對食物中VD吸收能力下降，相較其他成年人群更易發生VD缺乏[10]。血清25(OH)D3水平能綜合反映膳食攝入、紫外線照射等多種途徑攝入VD的水平，是反映人體VD營養狀態和活性的最適宜的指標[11]。VD是一種能通過血腦屏障的親脂性分子，通過結合VD受體而發揮作用, VD受體廣泛存在于皮層神經元[1], 包括影響學習能力和情景記憶的海馬體。國內外關于VD與認知功能相關性的研究較多，但結果并不一致，考慮與納入人群的年齡跨度較大、種族差異有關，且既往研究關注的認知障礙并未區分類型，可能引起一定偏倚。鑒于此，本研究將研究對象的年齡跨度縮小(僅針對老年人群)，且將認知功能障礙限定于首發腦梗死后早期PSCI。

血清25(OH)D3水平低下對老年首發腦梗死患者早期PSCI有一定預測價值，其影響腦梗死后認知功能的機制有以下幾種可能: ① VD受體在人腦組織中尤其是海馬區廣泛表達, VD可能通過其特異性受體減少大腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積[12], 減輕海馬神經炎性反應，減少皮層和海馬區神經元死亡，起到神經保護作用[13], 從而延緩認知障礙的發生與發展; ② VD受體基因多態性與認知功能障礙相關, VD還可通過上調其受體表達，對抗谷氨酸毒性，控制活性氧和一氧化氮產生的自由基，從而發揮神經保護作用和抗氧化作用[13-14]; ③ VD缺乏會加重胰島素抵抗，增大代謝障礙風險[15], 促使腦小血管病的發生。既往已有大量研究[16-17]明確了腦小血管病與認知功能障礙有密切關系，故推測血清VD水平低下可能通過損害腦小血管而間接影響認知功能。

老年女性絕經后雌激素水平發生顯著變化，且對富含VD食物的攝入量、運動量不如男性，故不同性別患者的血清VD水平隨年齡下降的速度會有所差異。本研究發現，老年女性患者血清25(OH)D3水平與早期PSCI的關聯強度大于老年男性患者，說明血清VD水平對老年女性PSCI的影響大于老年男性，這可能是由于雌激素的神經保護作用減弱[18], 女性更容易受到低水平血清VD對卒中后認知功能的不利影響。臨床醫生對老年女性急性腦梗死患者需更加關注血清VD水平，若存在血清VD水平低下，應警惕早期PSCI的發生，加強隨訪，以便盡早發現并盡早干預。

本研究還發現，受教育年限長是老年急性腦梗死患者早期PSCI的獨立保護因素。相關研究[19]發現，受教育程度越高，知識儲備量越大，患者PSCI的發病率越低，與本研究結果一致。高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質疏松均是老年腦梗死患者早期PSCI的獨立危險因素，因此對于患高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質疏松的患者，發生急性腦梗死后應常規篩查，隨訪卒中后認知功能狀況。

本研究存在一定局限性: 首先，本研究為單中心研究，患者均來自本院神經內科，可能會存在一定的選擇偏倚; 其次，本研究納入的混雜因素有限，而影響老年人卒中后認知功能的因素可能還有睡眠狀況、VD受體基因型等。因此，后期還應納入更多的混雜因素開展多中心、大樣本量的研究，從而為老年人PSCI的防治提供更深層次的依據。

綜上所述，老年首發急性腦梗死患者早期PSCI的發病率較高，高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質疏松、受教育年限短均是早期PSCI的獨立危險因素。血清25(OH)D3水平會影響老年首發腦梗死患者卒中后認知功能(尤其是視空間/執行功能、注意力、抽象及延遲回憶功能)，是老年首發腦梗死患者早期PSCI的獨立影響因素，且對老年女性患者的影響大于老年男性患者。