基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建晚期非小細(xì)胞肺癌生存預(yù)后模型

曹 瑩 姚 成 陳 冬 俞森權(quán) 鄭 健 朱紅葉 高文倉

根據(jù)我國最新發(fā)布的全國癌癥報(bào)告，無論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居于所有惡性腫瘤之首，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的80%左右。根據(jù)2020 年美國癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，高達(dá)57%的肺癌患者診斷時(shí)即為晚期，其5 年生存率僅5.8%[1]。因此，建立可信度高、預(yù)測(cè)效果好的NSCLC 預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估模型，對(duì)于患者的個(gè)體化治療、臨床醫(yī)師決策制定以及社會(huì)醫(yī)療資源的合理利用具有重要的指導(dǎo)意義。本研究通過大量文獻(xiàn)閱讀整理出可能有預(yù)測(cè)作用的因素，聚焦炎癥指標(biāo)、腫瘤指標(biāo)、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)這三方面血液學(xué)常規(guī)指標(biāo)，利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型建立一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)實(shí)用、預(yù)測(cè)效果好的NSCLC 預(yù)后預(yù)測(cè)模型，為患者最終治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供決策支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集自2015年1 月1 日—2020 年10 月31 日浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科收治的初治晚期NSCLC 患者88例。通過門診或電話進(jìn)行隨訪，以患者死亡為終點(diǎn)，隨訪截至2020 年10 月31 日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查結(jié)果明確診斷為NSCLC；（2）根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)第8 版的NSCLC TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅳ期；（3）臨床資料完整，包括人口學(xué)、疾病診治及血液學(xué)資料；（4）不合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷不明確或非NSCLC；（2）TNM 分期不明確或Ⅰ～Ⅲ期；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）生存時(shí)間＜1 個(gè)月；（4）隨訪或病例資料不完整。

1.3 研究方法 收集患者性別、年齡、病理類型、基因情況、TNM 分期、轉(zhuǎn)移情況、治療經(jīng)過、生存時(shí)間、死亡原因和初診時(shí)血液學(xué)資料，包括血常規(guī)中的血小板（PLT）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NE）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（LY）、單核細(xì)胞絕對(duì)值（MO）、血紅蛋白（Hb），生化常規(guī)中的C-反應(yīng)蛋白（ALB）、白蛋白（ALB）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣（Ca），凝血功能中的D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）以及腫瘤指標(biāo)中的鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-A）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段（Cyfra21-1）、癌抗原125（CA125）。然后，根據(jù)記錄的檢驗(yàn)結(jié)果，計(jì)算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值（LMR）、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GPS）、營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)（PNI）、C 反應(yīng)蛋白-白蛋白比值（CRP/ALB ratio）等。其中，PNI 計(jì)算公式為血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）[2]；GPS 評(píng)分，將CRP 升高合并低蛋白血癥賦值2，只有一項(xiàng)異常賦值1，兩項(xiàng)指標(biāo)均正常賦值0[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，生存率比較采用Log rank 檢驗(yàn)。采用Cox 模型進(jìn)行單因素和多因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS Moderler 軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的建立和評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 病理臨床資料 本研究共納入88 例患者，其中男57 例，女31 例，中位年齡75 歲；腺癌56例（70.9%）、鱗癌18例（22.8%）。88例中47例（53.41%）進(jìn)行基因檢測(cè)，其中驅(qū)動(dòng)基因陰性14 例（15.91%），存在EGFR 突變27 例（30.70%），其他基因突變6 例（6.82%），包括ALK、ROS1、MEK、PD-L1高表達(dá)等。Ⅳ期初診患者中，高達(dá)48.9%患者存在1個(gè)臟器轉(zhuǎn)移，2、3 及≥4 個(gè)臟器轉(zhuǎn)移比例分別為27.3%、17.0%和6.8%。最常見的轉(zhuǎn)移部位依次是骨、肺、胸腔積液、淋巴結(jié)、肝、腦。系統(tǒng)治療方面，未接受治療27 例（30.70%），接受1、2 和≥3 線治療的患者分別為22 例（25.00%）、18 例（20.45%）和21 例（23.86%）。另外，接受局部治療24 例（27.27%），以放療、胸腔灌注治療為主。總體中位生存時(shí)間為11.4 個(gè)月，1、2、3 年累積生存率分別為47.73%、26.14%、13.64%。見圖1。

圖1 晚期非小細(xì)胞肺癌患者總體生存曲線

2.2 單因素和多因素生存分析 將性別、年齡、病理類型、基因突變情況、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療線數(shù)、局部治療情況、PLT、NE、LY、NLR、PLR、LMR、Hb、CRP、GPS、ALB、CRP/ALB、PNI、HDL-C、LDL-C、LDH、Ca、D-D、FIB、SCC、CEA、Cyfra21-1、CA125 納入Cox 回歸模型單因素分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、病理類型、肝臟轉(zhuǎn)移、非基因突變或野生型、接受全身和局部治療、NE、NLR、GPS、CRP、Hb、ALB、CRP/ALB、SCC 和Cyfra21-1 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），見表1。進(jìn)一步將單因素分析中對(duì)生存預(yù)后有影響的因素納入Cox 回歸模型多因素分析中，結(jié)果顯示，僅肝臟轉(zhuǎn)移、未接受全身治療、NLR＞5.23、SCC＞1.3μg/L 是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表1 晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存單因素分析

表2 晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存多因素分析

2.3 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建模及精確分析 除了以上4 個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)合臨床，我們加入病理類型、年齡和轉(zhuǎn)移數(shù)目參與建模。將總樣本按3：2 隨機(jī)分成訓(xùn)練集52 例，測(cè)試集36 例。先運(yùn)用訓(xùn)練集，在SPSS Moderler 軟件中采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建模功能和TAN 算法建立貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型（見圖2）。經(jīng)過多次試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)模型中同時(shí)包含圖中5 個(gè)變量的時(shí)候預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高，達(dá)69.44%。這5 個(gè)參數(shù)分別是肝臟轉(zhuǎn)移、治療線數(shù)、SCC、年齡和NLR，對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)重要性分別為0.36、0.26、0.22、0.11 和0.05。

圖2 晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后生存貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型

3 討論

NSCLC 是高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤，目前尚無統(tǒng)一、高效的預(yù)后預(yù)測(cè)模型。既往研究多針對(duì)單一因素進(jìn)行預(yù)后分析，如炎癥指標(biāo)、腫瘤指標(biāo)、營養(yǎng)指標(biāo)、臨床特征等，或簡(jiǎn)單聯(lián)合其中幾類因素，且多圍繞術(shù)后患者展開[4-6]。而本研究同時(shí)聚焦以上因素，對(duì)88 例晚期NSCLC 患者的臨床資料和血液學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，綜合臨床特征、治療情況和常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)，建立經(jīng)濟(jì)實(shí)用的NSCLC 預(yù)后預(yù)測(cè)模型，旨在更好地為臨床治療和預(yù)后評(píng)價(jià)服務(wù)。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是目前不確定知識(shí)表達(dá)和推理領(lǐng)域最有效的理論模型之一。一項(xiàng)利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法構(gòu)建NSCLC 術(shù)后生存預(yù)測(cè)模型，主要收集了患者人口學(xué)特征和腫瘤臨床病理資料等17 個(gè)研究變量，最終共納入年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤分期和受累淋巴結(jié)比率5 個(gè)變量，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)72.87%[7]。另一項(xiàng)基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)不同嚴(yán)重程度肺癌患者生存能力的預(yù)測(cè)研究，主要涉及人口學(xué)特征、腫瘤臨床病理特征、合并癥、醫(yī)療花費(fèi)等15 個(gè)研究變量，所得的生存能力預(yù)測(cè)模型在Ⅰ～Ⅳ期肺癌中調(diào)整R2 值分別達(dá)到93.57%、86.83%、67.22%和52.94%[8]。

炎癥微環(huán)境已被認(rèn)定為腫瘤十大特征之一。近年來，一系列反應(yīng)機(jī)體炎癥及免疫狀態(tài)的指標(biāo)被廣大研究者從不同角度證實(shí)其與腫瘤的關(guān)系，包括PLT、NLR、PLR、LMR、CRP、GPS、FIB 等[9-12]。NLR 提示，炎癥激活因子中性粒細(xì)胞和炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，NLR 越高則表明這種失衡越嚴(yán)重，即炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重而集體的免疫抑制越強(qiáng)烈。PLR、LMR 與NLR 有著相似的腫瘤相關(guān)預(yù)后作用。

NSCLC 患者的預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)，但是實(shí)際情況中腫瘤分期并不能滿意地判斷預(yù)后情況，而腫瘤微轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的重要原因。因此，一些實(shí)驗(yàn)學(xué)指標(biāo)被作為評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)，其中腫瘤標(biāo)志物就是典型代表，與NSCLC 相關(guān)的主要有SCC、CEA、Cyfra21-1、CA125 等[13]。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示，基因突變狀態(tài)與生存相關(guān)，而CEA水平則無顯著性差異。雖然，最終的多因素分析中基因突變狀態(tài)并非獨(dú)立預(yù)后因素，但也側(cè)面提示了基因突變狀態(tài)對(duì)NSCLC 預(yù)后的影響，這還需要更大樣本及前瞻性研究數(shù)據(jù)來證實(shí)。

與NSCLC 預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)還有營養(yǎng)相關(guān)代謝指標(biāo)，包括營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)、白蛋白、血紅蛋白、前白蛋白、血鈣、D-二聚體、乳酸脫氫酶、谷氨酞轉(zhuǎn)移酶等[14-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，男性、年齡≥75歲、非腺癌、伴肝臟轉(zhuǎn)移、非EGFR基因突變或野生型、未接受全身或局部治療、NE＞5.75×109/L、NLR＞5.23、GPS ≥1 分、CRP ＞22.7mg/L、Hb ≤116mg/L、ALB ≤32.7g/L、CRP/ALB ＞0.67、SCC ＞1.3μg/L 和Cyfra21-1＞8.37ng/mL 與不良的生存預(yù)后相關(guān)。而多因素分析顯示，伴肝臟轉(zhuǎn)移、未接受全身治療、NLR＞5.23、SCC＞1.3μg/L 是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究通過回顧性分析晚期NSCLC患者資料，建立貝葉斯網(wǎng)絡(luò)生存預(yù)后模型，模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)69.44%。模型中包含5 個(gè)參數(shù)，分別是肝臟轉(zhuǎn)移、治療線數(shù)、SCC、年齡和NLR，對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)重要性分別為0.36、0.26、0.22、0.11 和0.05。該模型同時(shí)兼顧了臨床特點(diǎn)和血液學(xué)指標(biāo)，所涉及參數(shù)可及性高，成本低，因而具有較高的可操作性，能夠更好地為臨床治療和預(yù)后評(píng)價(jià)工作服務(wù)。本研究也存在一些缺陷，如樣本量偏少、單中心數(shù)據(jù)、回顧性分析等。因此，今后還需收集更大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證分析，為晚期NSCLC 的決策制定提供更有價(jià)值的依據(jù)。