婦科惡性腫瘤患者術后淋巴水腫診斷進展

李孟垚,沈文彬，常 鯤，戚少龍，王欣宇，杜建時*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 淋巴血管外科 吉林省淋巴外科工程實驗室，吉林 長春130033；2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 淋巴外科)

婦科惡性腫瘤涵蓋宮頸癌、外陰癌、乳腺癌等，主要通過手術、放療等方法治療，但會導致神經損傷及淋巴水腫等并發癥。淋巴水腫屬于婦科惡性腫瘤的重要并發癥，其發病率可達47.1%[1]。與婦科惡性腫瘤相關的淋巴水腫通常發生在上肢、下肢或腹膜部位，淋巴液回流障礙是上肢淋巴水腫的重要原因[2]。下肢及腹膜淋巴水腫主要受根治性手術、放療所導致的淋巴管狹窄、閉塞、纖維化影響，造成下腹部、下肢皮膚、皮下組織淋巴液及組織液滯留有關，導致淋巴水腫[3]。淋巴水腫會造成患肢功能障礙、行動不便、淋巴管炎頻發等不適癥狀，對腫瘤患者帶來一定的身心負擔[4]。因此，明晰婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫的診斷方法，有助于早期識別淋巴水腫，指導患者獲得及時、有效的臨床診斷及治療。國內外關于婦科惡性腫瘤的淋巴水腫診斷技術不斷發展，為此，筆者將近年來在臨床上應用較為廣泛的診斷方式加以綜述，以備同行業人士進行參考。

1 婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫形成機制

婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫的發病機制尚未完全形成共識。現階段多數學者認為淋巴水腫的形成機制主要與遺傳因素、淋巴管功能障礙、CD4+T細胞介導的炎癥反應三個方面有關。

研究證實，乳腺癌術后上肢淋巴水腫發生發展與某些基因突變及多態性有關。如連接蛋白47的CJC2J基因突變[5]、炎癥反應相關IL-4、IL-10[6]、核因子κB基因[7]的多態性、血管內皮生長因子受體2、3[8]及ROR受體單核苷酸[8]多態性等。另一項針對淋巴水腫部位的微陣列分析結果證實，淋巴水腫部位皮膚堿性成纖維生長因子(b FGF)、IL-4、IL-10、TGF-β、TNF-β 及瘦素等與淋巴水腫發生密切相關[9]。

淋巴水腫的病理生理過程也與手術過程損傷淋巴管后集合，造成淋巴管生成及回流功能障礙等有關。部分學者應用光學電子顯微鏡觀察發現，早期淋巴水腫肢體的近端淋巴管部位的內皮細胞及平滑肌細胞受損，產生遠端淋巴管阻塞現象，可見淋巴管平滑肌細胞退化首先發生在近端，繼而出現遠端淋巴管的引流功能下降。研究證實，淋巴水腫部位皮下或深部淋巴管引流通常會被阻斷，導致淋巴液淤積在皮下和筋膜組織內，造成深部肌肉受累[10]。富含蛋白質、脂肪的組織液積聚在皮膚及皮下組織后，會造成膠原纖維增生，引發皮膚增厚及纖維化改變。

淋巴管損傷后，慢性炎癥反應系統會激活，繼而對纖維化形成促進作用，增加淋巴液外滲風險，造成集合淋巴管泵的功能損傷及生成障礙，形成淋巴水腫。

淋巴管功能障礙及纖維化與CD4+T 細胞炎性反應和 Th2 細胞分化有關。經動物實驗證實，淋巴液淤積會造成細胞因子、趨化因子、巨噬細胞、淋巴細胞聚集在淋巴水腫部位[11]。同時，在CD4+T細胞缺陷小鼠腘窩淋巴結行手術切除后，小鼠會繼發淋巴水腫[12]。將幼稚型CD4+T細胞經皮膚引流后淋巴結激活并遷移至水腫皮膚，造成局部纖維化及炎癥反應，因此，在淋巴水腫發生發展過程中CD4+T 細胞具有重要作用。

2 婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫分期

婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫依據疾病發展特征主要分為4期[13]。其中，0期被稱為“潛伏期”、“亞臨床淋巴水腫期”，此時期淋巴系統功能已受到損傷，疾病開始發展，但多數患者仍未產生臨床癥狀，是防止、延緩或病情減輕最為重要的臨床階段。1期被稱為可逆性淋巴水腫期，患者表現為無組織纖維化現象，存在極軟的凹陷性水腫，將患肢抬高后，能夠消除腫脹癥狀。2期被稱為“自發性不可逆性淋巴水腫期”，存在皮內纖維化，組織柔韌性下降，壓力凹陷后皮膚恢復功能降低，淋巴水腫癥狀，無法通過患肢抬高緩解腫脹。3期被稱為“淋巴性象皮病”，存在明顯肢體纖維化癥狀，常并發皮膚感染，脂肪組織形成導致淋巴水腫。從婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫分期來看，隨著分期升高，患肢淋巴水腫程度越重，而臨床上早期發現淋巴水腫有助于減輕淋巴水腫程度，早期診斷極具臨床價值。

3 婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫的診斷

淋巴水腫的診斷尚未建立統一的定義，多數學者主張通過主觀癥狀及客觀體征來進行淋巴水腫的診斷與評估。婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫的診斷主要分為下肢淋巴水腫(LLL)指數、LLL自感癥狀評估問卷、婦科惡性腫瘤淋巴水腫問卷、自我報告、水置換法、周徑測量法、體積測量法、光電子體積分析法、多頻生物電阻抗分析法(BIS)、影像學檢查方法以及血液學檢查。

3.1 主觀癥狀評估問卷

3.1.1LLL指數 用于評估淋巴水腫的嚴重程度，適用于無法與健側肢體加以對比患者，測量足背、外踝、髕骨上緣及其上下10 cm的周徑，取各處周徑的平方和，與患者體質指數相除后獲得。LLL指數與淋巴水腫分期系統互相對應[14]。

3.1.2LLL自感癥狀評估問卷 涵蓋4組問題，共涉及小腿膝蓋水腫、足部水腫及腳踝水腫等13個條目，每個條目得分0-4分，總分0-52分，當問卷評分≥5分時，表示患者存在淋巴水腫風險，該問卷用于子宮內膜癌術后淋巴水腫隨訪，敏感度及特異性分別為95.5%、86.5%[15]。

3.1.3婦科惡性腫瘤淋巴水腫問卷 主要評估患者過去4周內主觀體驗，內容涵蓋沉重感、水腫、腫脹等共20個條目。每個條目分為是、否兩個答案。研究證實，該問卷與客觀診斷相比，ROC曲線下面積為0.952，當患者總得分在4分時靈敏度及特異性分別為92.86%、83.33%[16]。當評分在4、5分時，可較好鑒別是否繼發淋巴水腫，具有簡單高效的診斷特點。

3.1.4自我報告 可分為Norman問卷、乳腺癌淋巴水腫問卷、淋巴水腫生活質量量表等多種方式，研究證實，手臂沉重、腫脹、皮膚緊繃、麻木、沉重感與乳腺癌相關淋巴水腫(BCRL)高度密切相關[17]。可見，主觀評估主要以問卷形式對患者的臨床癥狀進行評測，但上述方式用于淋巴水腫的診斷仍參考臨床檢測結果。

3.2 客觀評估法

3.2.1水置換法 水置換法曾被認為是肢體體積評估的金標準，其方法是將患肢放置在玻璃容器內，收集溢出的水并測量體積，水溫設定為30℃，將水盛入有機玻璃容器的34 cm處，患者取站立位，將腫脹肢體緩慢放入玻璃裝置中，進行溢出水收集。但受評估過程的大量清潔時間及評估方式的不切實際性影響，水置換法僅用于手臂腫脹的評估，對于手臂存在開放性傷口、創傷性操作、下肢由感染或創面患者來說仍然存在不適用性，現階段已經逐漸脫離臨床。

3.2.3光電子體積分析法 應用紅外光束對肢體加以掃描并計算體積的方式，被稱為紅外線容量分析方法[19]。通過可以在框架內部發生平行的紅外線的專門儀器，將需要測量的患肢置于框架內，肢體阻斷紅外光束發射，被光敏二極管感應到，從而獲得肢體橫斷面直徑，以固定距離順肢體擺放方向移動框架進行測量，能夠準確獲取肢體三維圖像，導入計算機后生成下肢體積。該方法對于婦科惡性腫瘤術后下肢淋巴水腫的體積評估，具有準確度高、定位好、簡單方便、可重復性高的特點，但該方法需要特定儀器，費用較為昂貴[20]。

3.2.4多頻生物電阻抗分析法(BIS) BIS是利用電流阻力與富含蛋白組織液中患肢聚集呈負相關的原理，對患側淋巴水腫肢體電阻力不同，來測定細胞外含液量，可作為淋巴水腫嚴重程度的評價方式[21]。

3.2.5影像學檢查 主要包括淋巴管核素顯像、彩超、磁共振淋巴成像、計算機斷層掃描(CT)、CT淋巴造影、吲哚菁綠淋巴造影等方法，能夠明確病變類型。其中，應用最為廣泛的是核素淋巴造影(LSG)[22]，但LSG的圖像分辨率下降，MRL分辨率更高，仍無法確定深部淋巴系統結構。但是，影像學技術會受手術技術難度高影響，普適度低。

3.2.6血液學檢查 研究證實，無全身炎癥的淋巴水腫患者的淋巴組織遭受破壞或重建時，Caspase 1、Serpin、High-mobility group box 1、adiponectin 和leptin等蛋白濃度會增高。而子宮內異常的淋巴管生成與FOX C2、VEGFR 3、SOX18、PROX 1的基因突變有關[23-24]。同時，原發較繼發患者的肌酐值有所升高，WBC、RBC繼發患者中有所下降，主要與腫瘤放化療對骨髓產生的抑制作用有關。孫笛等研究認為，繼發性下肢淋巴水腫的皮膚組織中所存在的類糜蛋白酶、轉化生長因子-β1的表達處于升高狀態[25]。但血液學指標檢查用于淋巴水腫仍局限于原發與繼發性淋巴水腫的鑒別階段，未來隨著對婦科惡性腫瘤的淋巴水腫形成機制的進一步認識，一些與疾病進展密切相關的血液學指標，必然會引入淋巴水腫的診斷與評估過程。

4 展望

婦科惡性腫瘤患者的淋巴水腫與患者的生活質量密切相關，隨著基因技術發展，越來越多的與疾病相關的基因被發現，淋巴水腫的發病機制逐漸清晰起來。未來隨著對淋巴水腫認識的加深，早期明確診斷，及早實施防控措施，有助于提升患者的生活質量，減輕疾病痛苦及經濟負擔。但是，遺憾的是，現階段對于婦科惡性腫瘤術后淋巴水腫的診斷仍需要結合多種檢查手段，尚未形成完善且成熟的診斷路徑。