經皮肝穿刺膽道支架植入術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎臨床預測模型的建立與驗證

許 晨，季 杰，周衛忠，楊 魏，劉 圣，施海彬

作者單位：210029 南京醫科大學第一附屬醫院介入放射科

近年來，膽道金屬支架植入術已逐漸成為惡性膽道梗阻（MBO）患者的主要姑息性治療手段［1-3］。內鏡途徑（ERCP）和經皮肝穿刺途徑（percutaneous biliary stent insertion，PTBS）各有優劣。對于病灶累及肝門部或更高部位的MBO 患者，經皮肝穿刺途徑技術成功率更高［4-5］。急性胰腺炎是PTBS 術后罕見且嚴重的并發癥之一［6］。極少數重癥胰腺炎有可能導致臟器功能衰竭，甚至威脅生命［7］。高淀粉酶血癥雖無明顯腹部癥狀，依然存在進一步發展為胰腺炎的可能。文獻報道胰腺萎縮和膽總管支架植入是PTBS術后急性胰腺炎的危險因素［8-9］，但這些研究的結論不盡相同，且都忽略了高淀粉酶血癥，同時尚未建立簡易的模型以預測PTBS 術后高淀粉酶血癥及胰腺炎的發生。為此，本研究探討MBO 患者PTBS 術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的危險因素，同時建立并驗證Nomogram 模型，以較精準地預測其發生風險，及時辨別高危患者。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年3月至2020年6月于我科接受PTBS 的MBO 患者的臨床資料，若其術前及術后的血清學指標齊全，則納入研究。排除標準①術中同時行外引流管植入；②既往有慢性胰腺炎或胰腺手術病史。共計302 例患者納入本研究，其中男153 例，女149 例，年齡28～92 歲，平均（65.0±10.1）歲。所有患者通過腫瘤病理或影像學、實驗室檢查診斷為MBO，其中膽管癌119 例、肝細胞癌66 例、胰腺癌44 例、膽囊癌35 例、其他惡性腫瘤38 例。患者的基線資料見表1。本研究中納入分析的預測因素如下：性別、年齡、基礎疾病、既往膽道引流史、原發腫瘤類型、術前感染情況、術前肝功能水平、支架數目、支架類型、125I 粒子條植入、手術時間、術中胰管顯影以及支架釋放位置。

表1 患者基線資料

1.2 手術

1.2.1 術前準備 患者禁食12 h 同時于術前2 h測定血清淀粉酶水平。在增強計算機斷層掃描（CT）和/或磁共振胰膽管造影（MRCP）上評估膽管狹窄及腫瘤情況。術中靜脈使用羥考酮鎮靜并緩解疼痛。

1.2.2 操作步驟 經右腋中線第9 肋和/或劍突下用22 G Chiba 針（Cook，Bloomington，IN）穿刺肝內膽管，引入套管造影了解膽管情況，選擇合適膽道分支，透視下調整穿刺路徑，穿刺成功后，送入0.018 微導絲，退出Chiba 針，交換入6 F 三件套管鞘，將三件套管鞘分別送入肝內肝管內，送入0.038 超滑導絲，經導絲試探通過膽管梗阻段進入十二指腸，退出6 F 三件套管鞘，交換入6 F 導管鞘。經鞘在導絲引導下植入金屬支架釋放系統，支架末端應比狹窄節段長1.5～2 cm，透視下精確定位，跨過狹窄處釋放金屬支架，使其位于狹窄部位。若行125I 粒子（0.8mci，上海欣科）植入，則經另一導絲同時引入125I 粒子條，后經外鞘注入少量稀釋對比劑，顯示金屬支架開放良好，對比劑順暢進入腸道，粒子條與支架重疊。最后用明膠海綿條裝入鞘內，邊退鞘邊推進海綿條以充填穿刺路徑。術后常規予以保肝、護胃及抗感染等支持治療，并于術后3 h、24 h 再次進行血清淀粉酶的檢測。若檢測出現血清淀粉酶的異常升高，則予以生長抑素（6 mg，500 ml 0.9%NS，IVD）及禁食處理。本研究中使用三種裸自膨脹金屬支架（E-Luminexx（BardPeripheralVascular，Tempe，AZ），S.M.A.R.T（Cordis，Milpitas，CA），Zilver（Cook，Bloomington，IN）），直徑8 mm，長度40～100 mm。

1.2.3 定義和標準 急性胰腺炎的診斷標準［10］：①PTBS 術后血淀粉酶超過正常值3 倍及以上；②急性出現的持續性腹痛；③影像學表現。以上3項標準中符合兩項及以上即診斷為術后急性胰腺炎。急性胰腺炎嚴重程度的診斷標準［10］：①輕度為無局部或全身癥狀，無器官衰竭；②中度為48 h 內好轉的器官衰竭和/或其他并發癥；③重度為持續存在的器官衰竭。高淀粉酶血癥的診斷標準［7］：PTBS 術后血淀粉酶超過正常值且無急性持續性腹痛。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 單因素及多因素分析

所有患者中，共74 例（24.5%）發生術后血清淀粉酶異常升高，其中35 例（11.6%）診斷為高淀粉酶血癥，39 例（12.9%）診斷為急性胰腺炎。所有血清淀粉酶異常患者予以保守治療（抑酸抑酶及禁食治療），沒有高淀粉酶血癥進展為胰腺炎，沒有中重度胰腺炎的發生。單因素logistic 分析見表2。將單因素分析中P＜0.1 的因素納入多因素分析中顯示：年齡（每10 歲），125I 粒子條植入，術中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是PTBS 術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的獨立危險因素（表3）。

表2 高淀粉酶血癥及胰腺炎的單因素Logistic 回歸分析

表3 高淀粉酶血癥及胰腺炎的多因素Logistic 回歸分析

2.2 Nomogram 模型的建立與驗證

根據多因素分析結果繪制Nomogram 列線圖，總分越高的患者，術后發生高淀粉酶血癥及胰腺炎的風險越大（圖1）。運用ROC 曲線對本模型進行驗證，顯示模型區分度良好（AUC=0.781±0.031；95%CI：0.720～0.841），進一步運用加強bootstrap 法（b=500）驗證Nomogram 模型，校準圖形中標準曲線與校準預測曲線貼合良好，表明本模型校準度良好（圖2）。最后，運用DCA 曲線評估模型臨床獲益，結果顯示隨著風險閾值減低，患者的凈收益增加，模型的潛在臨床獲益可觀（圖3）。

圖1 Nomogram 模型

圖2 模型的加強Bootstrap 驗證

圖3 模型的臨床決策曲線（DCA）驗證

3 討論

目前對于MBO 患者，因外引流管易發生感染、堵塞、脫出和膽汁丟失等并發癥，膽道金屬支架植入術已逐漸成為其主要姑息性治療手段［1-3，11］。與ERCP相比，對于復雜類型的膽道梗阻，PTBS 更值得推薦［4-5］。目前臨床多采取先進行外引流管植入治療，再根據患者引流和黃疸下降情況序貫植入膽道支架，或者同期進行膽道支架植入并保留外引流管，后期再根據情況予以拔除，但這不可避免增加了患者的經濟壓力同時延長其住院周期。對于明確無法進行手術、無膽道感染且體能狀態良好的患者，我們亦進行單純PTBS 術并于術后規律隨訪。

高淀粉酶血癥及急性胰腺炎是PTBS 術后相對較常見的并發癥，影響患者預后，且容易在臨床工作中被忽視，因此預測其發生危險并及時辨別高危患者對于提高PTBS 療效具有重要意義。本研究通過回顧性分析302 例行PTBS 術的MBO 患者的臨床資料發現，患者的年齡（每10 歲），125I 粒子條植入，術中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是影響PTBS 術后高淀粉酶血癥及胰腺炎發生的獨立危險因素，由此建立并驗證Nomogram 預測模型。

既往內鏡下研究顯示，對比劑胰管注射，支架的徑向壓力過大、女性患者、非胰腺癌患者、年輕患者及Oddi 括約肌功能障礙是術后發生胰腺炎的危險因素［11-13］。本研究中顯示年齡是PTBS 術后發生胰腺炎和高淀粉酶血癥的危險因素。這可能是由于隨著年齡增長，患者胰腺功能萎縮。萎縮胰腺的外分泌功能低下且組織纖維化增加，往往在支架植入之前，其胰液流出道已發生梗阻［8］。因此導致老年患者發病風險較低。同理，由于腫瘤侵犯，胰腺癌患者亦容易發生胰液流出道的梗阻。然而，在本研究中，該因素未見統計學意義（P=0.157），推測這可能與本研究中胰腺癌患者的比例較低有關。此外，本研究中支架跨十二指腸乳頭釋放的患者術后發生高淀粉酶血癥和胰腺炎的風險明顯高于不跨乳頭患者。Tarnasky 等［14］報道對于跨乳頭釋放支架的患者，由于膽道支架壓迫了胰管流出口，胰液引流不暢，引起胰液反流，往往導致胰腺炎的發生。最后，本研究中胰管的意外顯影被認為是術后發生高淀粉酶血癥和胰腺炎的獨立風險因素。Kawakubo 等［15］表明胰管受到的壓力過高可導致胰腺炎發生，而PTBS 術中胰管的意外顯影常常正是胰管壓力過高的表現。同時，對比劑的注入對胰管及其內容物也不可避免的造成了化學性損傷。上述危險因素與既往報道相似［8-9，11-13］。

此外，本研究發現，同期行125I 粒子條植入的患者術后發生高淀粉酶血癥和胰腺炎的風險更高，推測這可能與碘粒子的放射性損傷有關。同時，125I 粒子條植入過程中導絲對管壁的摩擦性損傷較其他患者更多，十二指腸乳頭水腫的可能性更大。特別是125I粒子條植入組中高淀粉酶血癥發生率為21.6%，胰腺炎發生率為13.3%，而未植入組的發生率則分別為9.0%及12.8%。因此，我們認為125I 粒子條植入對胰腺的損傷有限且術后以高淀粉酶血癥多見。

盡管既往已有文獻報道PTBS 術后胰腺炎的危險因素［8-9］，但這些研究的結論各不相同且未考慮到高淀粉酶血癥，同時對于單一因素的分值未進行系統性的研究。Nomogram 是一種用于臨床事件個體化預測分析的統計學模型，與其他預測性統計學方法相比，Nomogram 分析可以通過直觀的、可視化的方式提供更好的個體化預后風險評估［16］。本研究將多因素logistic 回歸分析中的獨立危險因素作為預測因子繪制Nomogram 模型，總分越高的患者，術后發生高淀粉酶血癥及胰腺炎的風險越大。經驗證顯示模型區分度良好，其預測值與觀察值校準度良好，同時患者的臨床獲益可觀。臨床工作中根據本模型預測PTBS 術后淀粉酶血癥及胰腺炎的發生風險，可及時辨別高危患者并采取預防措施。

根據本文Nomogram 模型，建議術者盡量避免過快過量注射對比劑使其意外流入胰管，減少導管導絲在壺腹部位的操作同時盡可能將支架末端釋放于十二指腸乳頭上方，以降低術后淀粉酶血癥及胰腺炎的發生風險。一項前瞻性試驗提出吲哚美辛栓劑可顯著降低ERCP 術后急性胰腺炎的發生率［17］。對于模型得出的高風險患者，亦可考慮術后予以吲哚美辛栓劑（100 mg）納肛或生長抑素靜脈滴注進行預防性治療。

本研究存在一定的局限性。首先，本文屬于回顧性研究，這會影響數據的可靠性。其次，本研究中所用支架直徑均為8 mm 且胰腺癌患者比例較低，因此關于支架直徑及胰腺癌對于PTBS 術后高淀粉酶和急性胰腺炎的影響有待于更一步研究。此外，本研究中患者均僅接受單純PTBS 治療。對于高危患者，術前先進行引流管植入或術后留置引流管是否有助于降低高淀粉酶和急性胰腺炎的發生有待于進一步探討。最后，本研究的樣本量有限，仍然需要多中心的大樣本研究證實此預測模型的臨床價值。

綜上所述，年齡、125I 粒子條植入、術中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是PTBS 術后高淀粉酶血癥及胰腺炎的獨立危險因素。根據上述因素構建的Nomogram 模型可較準確得預測其發生風險并及時辨別高危患者。