經導管動脈化療栓塞治療經頸靜脈肝內門體分流術后肝細胞癌臨床應用評價

徐文海，許 偉，祖茂衡，徐 浩，王 勇

作者單位：221006 江蘇 徐州醫科大學附屬醫院介入放射科

目前肝細胞癌（HCC）發病率和病死率在全球范圍內居高不下，我國人群發病大多與乙型肝炎相關［1］。HCC 患者常伴發門靜脈高壓，確診時可手術切除者不超過30%［2］。經導管動脈化療栓塞術（TACE）是無法手術切除患者首選術式，成為連接肝切除和肝移植前降級、降期的“橋梁”及聯合消融的治愈性治療［3］。經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）廣泛應用于門靜脈高壓及其并發癥治療［4］。臨床上對HCC 伴門靜脈高壓患者，大多僅針對肝癌進行治療，對門靜脈高壓并發癥常予內科保守治療。TIPS 處理門靜脈高壓聯合TACE 治療HCC 目前已有臨床報道。但TIPS 術后門靜脈血分流至體循環會降低門靜脈對肝組織的灌注，以致出現肝功能減退甚至衰竭［5］，而TIPS 治療后行TACE 治療會部分阻斷肝腫瘤血供，可能有導致雙重血供減少、發生肝功能不全風險，使不良事件發生率增加，因此TACE 在TIPS 術后患者中應用需謹慎［6］。本研究旨在探討TIPS 術后患者TACE 治療HCC 的安全性和近期臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年8月至2019年6月在徐州醫科大學附屬醫院接受TACE 治療的HCC 患者臨床資料。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2019 版）》原發性肝癌診斷標準，典型特征和穿刺病理診斷為HCC，且無手術切除指征或拒絕手術切除；②接受TACE 治療；③TACE 術前未經抗腫瘤治療、術后未經TACE 以外抗腫瘤治療；④巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期A、B 或C 期；⑤Child-Pugh分級A 或B 級；⑥美國東部腫瘤研究協作組（ECOG）評分0～2 分。排除標準：①惡病質或全身多臟器衰竭；②嚴重肝功能不全；③肝內動脈-門靜脈瘺；④伴有無法控制的嚴重感染；⑤腫瘤伴遠處轉移，估計生存時間＜3 個月；⑥凝血功能障礙；⑦終末期肝病模型評分＞18 分，Child-Turcotte-Pugh（CTP ）評分＞13 分；⑧失訪或資料不全。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署手術知情同意書。最終共納入41 例患者，其中20 例TACE術前有過TIPS 治療（觀察組），21 例TACE 術前無TIPS 治療（對照組）。

1.2 TACE 術

患者仰臥位，常規雙側腹股溝消毒，右腹股溝2%利多卡因局部麻醉；改良Seldinger 技術穿刺右股動脈，成功后短導絲導引下置入4 F 導管鞘，送入4 F RH 導管選擇性送入腹腔干和腸系膜上動脈行造影，觀察腫瘤位置、大小、數目、血供等情況；微導絲導引下同軸送入3 F 微導管超選擇送至腫瘤供血動脈，再次造影明確診斷；經導管灌注5%葡萄糖注射液（50 mL）＋雷替曲塞（2 mg），透視下緩慢推注碘化油乳劑（超液化碘油10～20 mL、利多卡因2 mL、鹽酸吡柔比星40 mg）適量；透視下觀察碘化油沉積情況，若在瘤灶內沉積良好、腫瘤染色未明顯顯示、腫瘤動脈分支血流淤滯，視栓塞成功。

術后常規予以保肝、護胃、止吐、鎮痛等支持治療。根據患者情況予以抗感染治療，針對栓塞后綜合征（發熱、疼痛、惡心、嘔吐等）積極對癥處理。

1.3 觀察指標

記錄患者術前1 周，術后1、4 周血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）等實驗室數據，通過比較兩組間肝功能、血常規，術后不良反應、并發癥和嚴重不良事件發生評價安全性。分析患者術前1 個月，術后1、3、6個月超聲造影/腹部增強CT/MRI 等檢查，根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［7］評價術后近期療效。

1.4 統計學方法

2 結果

兩組患者基線特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。觀察組患者TIPS 治療在TACE術前2年內實施，中位時間150（92～209）d，其中7例患者因急性食管-胃曲張靜脈破裂大出血內科藥物聯合內鏡治療后仍有活動性出血接受挽救性TIPS，9 例因反復食管-胃曲張靜脈破裂出血出現嘔血、黑便內科藥物聯合內鏡治療控制后接受TIPS 預防再出血，2 例為預防曲張靜脈破裂出血接受TIPS，2 例因頑固性腹水保守治療效果不佳接受TIPS。觀察組患者TACE 術前1 個月內腹部CT 增強或多普勒超聲檢查證實支架內血流通暢。

表1 兩組患者基線特征比較

兩組患者TACE 術均獲成功，無手術相關死亡。術后1 周ALT、AST、TBil 均不同程度升高，ALB下降，術后1 個月時基本恢復至基線水平。兩組間術前、術后1 周WBC、RBC、PLT、ALT、AST、TBil 差異均無統計學意義（P＞0.05），ALB 差異有統計學意義（P＜0.05），見表2、3；術后腹痛、發熱、惡心、嘔吐發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4；均未出現腫瘤破裂出血、肝膿腫、膽汁瘤、消化道出血、肝衰竭、骨髓抑制等并發癥。術后1 個月觀察組2例患者出現3 級以上嚴重不良事件，其中1 例出現肝性腦病，1 例TBil＞正常值上限3 倍；對照組1 例發生3 級嚴重不良事件，TBil＞正常值上限3 倍。術后6 個月兩組患者完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）、客觀應答率（ORR）和疾病控制率（DCR）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。觀察組典型病例治療影像見圖1。

圖1 觀察組典型病例TIPS 術后TACE 治療HCC 過程影像

表2 兩組患者術前1 周肝功能、血常規檢查對比 ±s

表2 兩組患者術前1 周肝功能、血常規檢查對比 ±s

參數觀察組(n=20)對照組(n=21)P 值ALT/(U/L)31.5±12.836.5±19.40.337 AST/(U/L)44.5±18.641.9±10.00.586 TBil/(μmol/L)25.2±6.7021.1±7.20.072 ALB/(g/L)32.6±2.639.7±5.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.2±1.33.9±0.80.177 RBC/(×1012/L)3.9±0.74.1±0.60.301 PLT/(×109/L)119.1±45.8122.5±49.10.269

表3 兩組患者術后1 周肝功能、血常規檢查對比 ±s

表3 兩組患者術后1 周肝功能、血常規檢查對比 ±s

參數觀察組(n=20)對照組(n=21)P 值ALT/(U/L)77.9±23.774.7±14.20.474 AST/(U/L)89.4±23.783.1±16.40.333 TBil/(μmol/L)33.7±8.630.4±10.60.270 ALB/(g/L)32.1±2.738.1±4.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.8±2.05.5±2.00.245 RBC/(×1012/L)3.7±0.54.0±0.50.058 PLT/(×109/L)94.6±37.5100.2±42.40.655

表4 兩組患者術后不良反應發生對比n(%)

表5 兩組患者術后6 個月腫瘤反應率n(%)

3 討論

本研究觀察組患者除ALB 外，基線特征與對照組基本一致。觀察組ALB 較低可能由該組患者肝硬化失代償病史均較長所致。進一步統計分析結果顯示兩組患者術后不良反應發生率相當，雖然大多數患者術后出現栓塞后綜合征，但經對癥支持治療后均得到恢復，且術后6 個月疾病控制率和客觀緩解率差異均無統計學意義，但對照組總體療效優于觀察組；兩組患者術后均未出現嚴重并發癥，隨訪期間未出現死亡病例；TACE 術后1 個月內兩組共有3 例發生3 級嚴重不良事件，但經對癥處理后均恢復，證實HCC 患者即使在TIPS 術后接受TACE 治療也是安全有效的。

在我國，HCC 發生發展大多緣于乙型病毒性肝炎肝硬化，與消化道出血或頑固性胸腹水相關［8-9］。既往研究表明TIPS 聯合射頻消融（RFA）、TACE 等治療肝癌伴門靜脈高壓，不僅可降低門靜脈壓力，改善患者生活質量，且提高患者生存率［10-11］。周思佳等［12］研究報道TIPS 聯合TACE 治療50 例原發性肝癌伴肝硬化門靜脈高壓患者的安全性和有效性，結果顯示該治療可安全有效地控制腫瘤發展，減少甚至消除門靜脈高壓癥候群，提高患者生活質量和生存率。然而有文獻報道，門靜脈高壓患者TIPS 治療后門靜脈血流灌注減少，有導致肝功能不全發生風險［13］。因此，對食管-胃底曲張靜脈破裂出血、頑固性胸腹水經TIPS 治療后門靜脈分流改變了肝臟雙重血供，隨后出現HCC 患者，并不適合行TACE 術。Kuo 等［6］對比研究10 例有過TIPS 治療與23 例無TIPS 治療的HCC 患者接受TACE 術效果，結果顯示前者CR 和ORR 明顯低于后者（P＜0.05）。但Ruohoniemi 等［14］研究結果表明，兩組患者間CR和ORR 差異較小，白蛋白-膽紅素（ALBI）評分、終末期肝病模型（MELD）評分變化情況和嚴重不良事件發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），50 例患者中僅1 例出現3 級以上嚴重不良事件，證實TIPS術后TACE 治療HCC 安全有效。本研究結果與該研究基本一致。Kohi 等［15］對比分析10 例TIPS 術后TACE 治療HCC 患者和148 例僅TACE 治療HCC患者，結果發現前者嚴重不良事件發生率接近后者2 倍，這與本研究結果存在差異，這可能是由于栓塞材料選擇不一致，評估時排除了暫時性和主觀性嚴重不良事件。此外，與Ruohoniemi 等［14］研究對比，本研究觀察組CR、ORR 較低，肝功能不全發生比例較高，造成這種差異的原因之一可能是該研究50 例患者中有12 例接受載藥微球聯合化療藥物栓塞。有研究表明載藥微球作為一種新型栓塞材料，可降低全身化療藥物濃度、提高局部腫瘤藥物濃度、延長藥物作用時間、提高腫瘤反應率，進而降低腫瘤復發率、延長患者生存期，粒徑100～300 μm 載藥微球不易進入正常肝臟終末小動脈（內徑20～50 μm）和肝竇（寬7～15 μm），可避免異位栓塞加重肝功能損傷［16-17］。

綜上所述，盡管TIPS 治療后HCC 患者肝功能基線較差，TACE 治療仍安全有效。但本研究也有一定局限性，如僅為回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚和混雜因素；樣本量較小；對照組通過性別、年齡和腫瘤大小匹配，缺乏隨機性；隨訪時間較短，僅評價近期療效，未分析總體生存率。有待于今后行大樣本、多中心、前瞻性隨機對照試驗研究進一步評價。