CT引導下經皮冷凍消融治療肺磨玻璃結節的研究

李向陽，穆 峰，陳繼冰，馬洋洋，牛立志

作者單位：510665 廣州 暨南大學附屬復大腫瘤醫院中心實驗室（李向陽、陳繼冰、馬洋洋）、腫瘤科（穆 峰、牛立志）

隨著增強薄層CT 掃描在肺癌篩查中的廣泛應用，臨床上發現了越來越多的肺磨玻璃結節（ground-glass nodule GGN）［1-2］。根據CT 上GGN 內有無實性組織成分可將其分成單純型（pure GGN，pGGN）和混合型GGN（mixed GGN，mGGN）［3-4］。多項研究顯示，實性和mGGN 病理診斷惡性率較高，多數是原位腺癌，也可是微浸潤腺癌，甚至是浸潤腺癌［5-6］，早期手術切除通常會產生令人滿意的結果。

根據肺癌篩查NCCN 指南2019·V4 版中pGGN 在≥6 mm 時建議6～12 個月確定穩定性，手術僅應用在其大小或體積發生顯著增大時，對pGGN 患者通常進行密切的隨訪。然而，一些高度懷疑惡性GGN 患者由于嚴重的心肺功能，不適合手術或不愿意手術治療，對于這些患者，CT 引導下經皮冷凍消融提供了一個更安全的解決方案。本研究回顧性分析了拒絕接受手術或不適合手術肺GGN患者。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 篩選2016年6月至2019年11月，暨南大學附屬廣州復大腫瘤醫院臨床收治并完成3年隨訪的28 例GGN 患者入組。納入16 例男性和12 例女性患者，患者年齡為52～76 歲，平均（64±10）歲。5 例患者同側有2 枚結節，1 例雙側有3 枚結節，共計消融35 枚結節，GGN 的平均長徑為1.04 cm（0.7～1.5 cm）。其中mGGN 有15 例，單純GGN 13 例；有肺部手術史的患者19 例。肺部CT 主要表現為片狀高密度影，密度輕而不均勻，邊緣模糊而隱約可見。治療前所有患者均簽署了手術治療知情同意書。

術前GGN 患者病理情況：①13 例確診為惡性GGN 的患者，在冷凍消融前經皮同軸穿刺針活檢，其中8 例為原位腺癌，5 例為微浸潤腺癌；②11 例GGN 患者行同步活檢消融；③4 例病灶＜1 cm 的GGN 患者拒絕活檢。

1.1.2 患者的選擇 冷凍消融GGN 的入組標準：①經過定期觀察，影像學有變化，建議外科干預；②影像學提示惡性程度高（如分葉、毛刺、血管集束征等），建議外科干預的患者；③因高齡、肺功能差，而不適合或拒絕手術；④多發GGN 手術后，復發患者；⑤GGN 最大直徑＜1.5 cm，且實性成分＜50%；⑥長期觀察持續存在的結節，患者心理壓力大，高焦慮，恐懼切盼處理的患者。

排除標準：①經增強CT、PET-CT 和MRI 檢查證實存在區域淋巴結轉移或遠處轉移；②血小板計數＜70×109/L。

1.2 方法

1.2.1 經皮穿刺活檢和冷凍消融治療 根據術前胸部CT 或PET-CT所示GGN 位置，患者采用仰臥位、俯臥位或側臥位以便獲得最佳穿刺入路。冷凍消融采用以色列Galil 公司冷凍外科系統（型號Cryo-HitTM）和直徑為1.47 mm 的冷凍探針。美國Angiotech 公司產全自動活檢槍組件（包括17 G 同軸引導活檢針，18 G 全自動穿刺活檢槍）。術前預設進針點、進針角度及深度，穿刺途徑避開骨骼、神經及大血管等。穿刺部位常規消毒、鋪洞巾、采用全身靜脈麻醉配合局部浸潤麻醉，用2%利多卡因5 mL 加0.75%布比卡因5 mL 局部浸潤麻醉穿刺點。術前半小時應用血凝酶預防性止血。取17 G 同軸引導活檢針，按計劃角度進針至胸膜外后，再次掃描并明確路徑。按計劃穿刺到位，再次行病灶區CT 平掃，確定進針至病灶，同時再平行或交叉插入冷凍針，啟動低功率冷凍固定病灶，退出活檢針芯，取全自動穿刺活檢槍調至1.3 cm 檔位后進入，于不同角度擊發彈射取病變組織，標本滿意后確定針道內無血液溢出后插入針芯，退出同軸引導活檢針，穿刺部位壓迫止血［7］。取得2～3 條病理組織后，取出固定后完成活檢。冷凍消融前增強CT 掃描，再次確定腫瘤位置、形狀、大小及其與鄰近臟器、大血管和神經的關系，見圖1。

圖1 GGN 冷凍消融術中CT 影像變化

對于單針難以完全消融的結節（針距腫瘤邊緣＞5 mm），采用雙針法，將第2 根1.47 mm 的冷凍探針插入靶區，形成“夾擊冷凍”，每一根針距腫瘤邊界＜5 mm，兩根針距離＜1.5 cm［8］。采用三循環冷凍法［9］，每循環冷凍5 min，復溫3 min 為1 次循環；每次循環結束時，CT 掃描檢測冰球范圍是否覆蓋腫瘤邊緣范圍。最后一次確認冰球能完全覆蓋腫瘤（大于結節直徑或超過邊緣1 cm），以達到更好的消融效果，冰球平均大小為（4.36±0.28）×（3.43±0.39）×（3.26±0.32）cm3［10］。

1.2.2 肺功能檢測 分別于治療前、治療后1 周、4周測定1s 組用力呼氣容積（forced expiratory volume in the 1s，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV 1/FVC 比值。每例評估3 次，記錄FEV1最大值；在冷凍消融后進行CT 隨訪，以評估消融病灶的初始變化和與手術相關的不良反應。

1.2.3 隨訪 在冷凍消融后進行CT 隨訪，以評估消融病灶的任何初始變化和任何與手術相關的副作用。患者在冷凍消融后1～3 個月及6 個月后分別行三階段胸部CT 檢查，隨訪平均36 個月（21～48 個月）。

1.3 研究終點和統計分析

研究終點包括不良事件和局部療效。使用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0 版評估，記錄1 級不良事件，包括2 級和4 級不良事件。使用SPSS 20.0 統計軟件分析。

2 結果

2.1 安全性

所有患者均順利完成消融治療，11 例患者完成同步活檢；術后13 例（46.4%）出現低燒（＜38.5℃）、惡心、嘔吐及全身不適；9 例（32.1%）出現咳嗽，其中輕度6 例，重度3 例，在給予有效抗菌藥物治療后痊愈。消融1 d 后，10 例（35.7%）患者出現少量氣胸，其中2 例出現遲發性氣胸，需要置管引流；9 例（32.1%）患者出現痰中帶血，3 例（10.7%）患者出現少量咯血，少量咯血患者給予注射用凝血酶，痰中帶少量血絲患者術后給予口服云南白藥，1 周內癥狀均消失。

2.2 術中活檢結果

11 例患者行同步活檢消融，3 例為原位腺癌，2 例為鱗癌，活檢陽性5 例（45.5%），6 例病理活檢未查見癌細胞。

2.3 有效性

冷消融后1 周檢測肺功能，FEV1、FVC、FEV1/FVC 指標均低于冷消融前；然而，冷凍消融4 周后肺功能恢復至＞95%，見圖2。

圖2 冷凍消融后肺功能變化

針對GGN 的病變范圍小、易滑脫，經皮穿刺困難，用“雙探針”法，第一個冷凍針首先插入釋放低能量來凍結和固定結節，然后再活檢及插入第二個低溫探針完成消融；應用該方法可有效預防GGN“脫靶”，提高了冷凍消融的準確性和成功率。

冷凍消融1年后，28 例GGN 患者成功冷凍消融，無一例復發；其中1 例患者在冷凍消融后13.5 個月死于復發性其他癌癥，27 例患者隨訪平均達36 個月，沒有復發，結果令人滿意。

3 討論

近年來，CT 引導下冷凍消融對肺癌的治療方法被臨床證明是安全、有效的［11-12］。冷凍消融還具有較高的局部控制率，同時并發癥也是可控的［13］。在非小細胞肺癌NCCN 指南2019·V6 版中推薦：如篩查的GGN 病灶＞15 mm 或是實性的結節≥5 mm，均應進行活檢或手術切除。Chen 等［14］提出部分實性GGN 結節直徑＞10 mm，因腫瘤大小和實體成分是預測侵襲性的重要因素，就需要盡早手術治療。對于GGN＜2 cm、實性成分＜50%肺癌患者、一般沒有淋巴結轉移的，進行亞肺葉切除或消融治療成為合理選擇［15］。Duann 等［16］報道以GGN 表現的早期肺腺癌患者手術治療后，5年生存率高達100%。de Baere 等［17］報道CT 引導下經皮冷凍消融治療肺部腫瘤時，局部腫瘤控制率為94.2%。

2015年Kim 等［18］首次報道冷凍消融治療單純肺GGN 患者的嘗試，左肺下葉的一個5 mm 大小的純GGN 被成功冷凍，在6 個月的隨訪中，沒有復發。Liu 等［19］對14 例單純GGN 患者進行了冷凍消融的臨床報道，GGN 平均直徑為1.08 cm，所有GGN 被成功消融，平均隨訪24 個月，無復發，結果令人滿意。Shimizu 等［20］報道用肺葉切除術治療GGN肺癌，手術會較多地影響肺功能儲備，特別是FEV1下降了11%，因此，GGN 的經皮冷凍消融值得進一步研究探討及推廣。

本課題組前期冷凍消融實驗研究顯示［9，11-12］，在肺組織冷凍消融區中，冰球邊緣周圍磨玻璃樣改變＞冰球區，冰球邊緣區就是壞死區；因此對GGN冰球可以標示消融邊界。外科手術的邊界要達到2 cm或大于GGN 的直徑，而消融邊界很難達到2 cm，一般要求超1 cm，因此對于＜1.5 cm 的GGN 能達到手術一樣的要求，對＜1.5 cm 的GGN 消融可能是的最佳適宜尺寸。Kodama 等［21］報道的一組GGN 射頻消融局部復發率為14.3%，因為熱消融以邊緣消融后的GGN 改變為依據，與GGN 本身難以區別，很難判斷消融邊界，因此熱消融的局部殘留易復發，而冷凍消融邊界明確，消融徹底，本研究隨訪36 個月，無復發。

本研究對28 例GGN 患者共35 枚GGN 進行了冷凍消融，結果令人滿意。冷凍消融治療GGN的優勢是最大程度上避免了直接肺葉切除造成的肺功能喪失，降低了圍手術期肺部并發癥的發生率。有文獻報道，微波消融后，在隨訪中發現43%的消融患者出現空洞改變［22］。冷凍消融相比微波消融，消融后肺的空洞發生少，更安全、更有利于術后恢復。

氣胸是經皮穿刺活檢和冷凍消融最常見的并發癥，氣胸的發生不但與肺組織本身有關，而且與穿刺胸膜次數呈正相關［23-25］。本研究采用全自動活檢槍的瞬間取材大大縮減了穿刺針在肺內停留時間，相應地降低了發生氣胸的風險。用全自動活檢槍活檢同步冷凍消融，對形狀不規則的肺結節，全自動活檢槍多點多次取材，取材成功后，按穿刺時的定位插入冷凍探針，要求操作者依據定位設計、角度、深度，最好首次穿刺精準、成功，這樣氣胸發生率明顯降低。出血亦是穿刺活檢中常見并發癥，包括肺內出血和胸腔內出血，主要受病灶內血管、病灶周圍血管、穿刺路徑是否經過血管等因素影響［26］。肺穿刺引起的出血包括咯血及肺野內出血。咯血可能與肺內血管及氣管的損傷有關。肺野出血主要由于穿刺過程中損傷肺組織及細小血管，由于肺內小病灶在穿刺取材時定位困難，常需多次肺內調整穿刺針方向。在11 次GGN 穿刺中，針道少許滲血（3/11）分析原因主要與肺內進針路徑中血管損傷、GGN 較小，定位較難，在多次定位中導致損傷增加穿刺針活檢過程中提插出血有關。

穿刺活檢同步冷凍消融治療，存在穿刺活檢為炎性成分的可能，對于病理結果為陰性的病例，考慮腫瘤的不均勻性，穿刺結果為陰性不能完全代表，因此需要定期復查。穿刺活檢同步冷凍消融將兩次手術一次完成，提高了效率，理論上也減少了并發癥的發生。本研究中4 例GGN 患者未做病理活檢，因GGN 偏小（≤1.0 cm），結合影像學和腫瘤標志物及患者病史，高度可疑是惡性病變，向患者家屬交代該方法的獲益及風險，患者自身心理壓力大，高焦慮，恐懼，患者最終結合多方面考慮拒絕同步活檢直接冷凍消融治療。對于＜1 cm 的GGN 穿刺陽性率低，更多依靠影像診斷；術前病理是浸潤性腺癌的不考慮冷凍消融。有部分良性結節經皮消融的可能，未來的結局及并發癥需要進一步確認。在本次研究中，接受冷凍消融的患者在手術后，均沒有發生2 級以上的疼痛。術中及術后疼痛的發生率較低，被認為是冷凍消融相對于其他熱消融的一個特殊優勢。

本研究還存在一些局限性，首先，這是一項回顧性的單機構研究，納入研究病例較少；其次，還需要進行一項隨機對照試驗，比較冷凍消融和亞肺葉切除術對GGN 患者的療效。

冷凍消融對于不適合手術切除的GGN 是很好的選擇，未來會得到越來越廣泛的應用。對于肺部不適合手術切除的腫瘤，微創治療是未來發展的方向之一，影像引導下的經皮冷凍消融技術在治療肺部腫瘤方面具有：創傷小、療效明確、安全性高、患者恢復快、操作相對簡單、適應人群廣等特點。冷凍消融術是一種可以與其他后續治療策略相結合的治療方法，為了更好地闡明這種治療策略的有效性和安全性，有必要用該技術對受試者進行大量前瞻性多中心的臨床研究。