益氣活血通脈湯治療高血壓伴動脈粥樣硬化的療效及對血脂、炎癥介質和氧化應激的影響

姚其彬，張 蓓，曾祥弦

高血壓是臨床常見的慢性病，近年來，伴隨著人口老齡化的加劇、生活方式的改變、生活水平的提高，其發病率明顯上升[1-2]。臨床研究顯示，高血壓是腦卒中的主要病因，極易造成動脈粥樣硬化[3]，因此，高血壓伴動脈粥樣硬化在臨床上較為常見，病人常表現為頭痛、心悸、頭暈、胸悶等癥狀，且隨著病程的延長，極易損害腦、心、腎等靶器官，對病人的生活質量、身體健康產生嚴重影響[4]。有研究發現，高血壓伴動脈粥樣硬化病人常存在不同程度的血脂反應、炎癥反應、氧化應激反應、血壓異常等情況[5]?，F階段，西醫常采用調節血脂、控制血壓、穩定斑塊、抗血栓等方法治療，但長期使用不良反應多、耐受性差，治療效果不甚明顯。中醫將高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，當機體正氣虧虛，抵御外邪之力較弱時，機體易受寒、火、濕外邪侵襲，脈絡瘀阻，則致疾病產生，故臨床常采用扶正固本、活血化瘀、通絡活血之法治療高血壓[6]。益氣活血通脈湯是在《當代名醫名方》中“活血通脈湯”基礎上[7]，結合我院醫生多年的臨床經驗，經辨證加減而形成的自擬方劑，該方由黃芪、川芎、紅花、丹參等中藥組成，具有通絡活血、養血益氣之功效。本研究觀察益氣活血通脈湯治療高血壓伴動脈粥樣硬化的臨床療效，以及其對血脂、炎癥介質和氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年7月我院收治的高血壓伴動脈粥樣硬化病人108例，按隨機數字表法將其分為對照組與研究組，每組54例。兩組病人一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《內科學》[8]中有關高血壓、動脈粥樣硬化的診斷標準，即病人在未使用降壓藥物時，非同一天內，測量3次血壓，每次舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)收縮壓≥140 mmHg；病人伴有頸動脈粥樣硬化臨床表現，如頭痛、頭暈、耳鳴等，且頸動脈超聲檢查顯示單側或雙側頸總動脈內膜中層厚度(IMT)≥0.9 mm。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫證候鑒別診斷學》[9]中的氣虛血瘀證辨證標準，病人表現為少氣懶言、頭暈頭痛、活動后加重、面色淡白、神疲乏力、心悸等，苔薄白、舌質黯、脈沉澀。

1.3 納入標準 ①符合高血壓、動脈粥樣硬化的西醫診斷標準；②符合氣虛血瘀證中醫辨證標準；③病人或家屬知情同意且簽署知情同意書；④臨床資料完整；⑤年齡43～74歲。

1.4 排除標準 ①合并嚴重肝、腎、心功能異常及凝血功能異常者；②有明確病因的繼發性高血壓、高血壓3級者；③對本次研究藥物過敏者；④既往存在腦卒中病史、心肌梗死、介入手術史者；⑤近2周內服用過甲狀腺素、肝素等影響脂質代謝藥物者；⑥依從性差者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予一般治療，包括戒煙戒酒、飲食治療、適量運動等。對照組給予西藥基礎治療，阿托伐他汀(生產批號：20171215，輝瑞制藥有限公司生產，規格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次，睡前服用；苯磺酸氨氯地平片(生產批號：20171207，輝瑞制藥有限公司生產，規格：每片5 mg)口服，每次5 mg，每日1次；阿司匹林(生產批號：20170906，西班牙Bayer S.A公司生產，規格：每片0.1 g)口服，每次0.1 g，每日1次。研究組在對照組基礎上給予益氣活血通脈湯治療，組方：黃芪20 g，川芎、黨參、葛根、紅花各15 g，丹參、三七(沖服)各10 g，甘草5 g，每日1劑，上述藥物加入600 mL清水浸泡約半小時，水煎2次，合并藥液約500 mL，于早晚飯后溫服1次，所有中藥飲片購自亳州市遠光中藥飲片廠。兩組病人療程均為6個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]進行中醫證候積分，對病人氣少懶言、頭暈頭痛、活動后加重、神疲乏力、心悸癥狀嚴重程度采用0～3分等級評分法進行評分，分數越高則癥狀越重。

1.6.2 頸總動脈粥樣硬化情況 采用彩色多普勒超聲檢查儀(美國GE vivid E9型)檢測斑塊總面積、易損斑塊數量、IMT、斑塊數量，所有檢查操作均由同一位醫師完成。

1.6.3 血脂指標 于治療前后抽取病人清晨空腹靜脈血6 mL，轉速3 000 r/min，半徑10 cm，離心時長30 min，離心后取上清，均分為A、B、C三管，置于冰箱(-20 ℃)中保存備用。A管血樣采用全自動生化分析儀(Beckman Coulter公司PK7400型)檢測血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照其說明書進行操作。

1.6.4 炎癥介質指標 將1.6.3實驗獲得的B管血樣采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、趨化因子配體(CXCL16)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照其說明書進行操作。

1.6.5 氧化應激指標 將1.6.3實驗獲得的C管血樣采用比色法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(MDA)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，操作嚴格按照其說明進行。

1.6.6 不良反應 觀察治療期間與藥物相關的不良反應，如胃腸不適、感覺異常、肝腎功能損傷、皮疹等。

1.7 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]制定具體療效評價標準。顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，并處于正常范圍內，或舒張壓下降≥20 mmHg，但未達到正常值，頭痛、頭暈、耳鳴等臨床癥狀、體征改善明顯，證候積分減少≥70%；有效：舒張壓下降10 mmHg以內，并處于正常范圍內，或舒張壓下降10～19 mmHg，但未達到正常值，頭痛、頭暈、耳鳴等臨床癥狀有所好轉，證候積分減少30%～<70%；無效：血壓未達標，證候積分減少<30%，臨床癥狀、體征無明顯好轉或加重。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療前，兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫證候少氣懶言、頭暈頭痛、活動后加重、神疲乏力及心悸癥狀積分均較治療前降低，且研究組中醫證候各項積分均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后頸總動脈粥樣硬化情況比較 治療前，兩組頸總動脈斑塊總面積、易損斑塊數量、IMT、斑塊數量比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組斑塊總面積、IMT較治療前縮小，易損斑塊數量、斑塊數量較治療前減少，差異均有統計學意義(P<0.05)；研究組治療后斑塊總面積、IMT較對照組縮小，易損斑塊數量、斑塊數量較對照組減少，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后頸總動脈粥樣硬化情況比較(±s)

2.4 兩組治療前后血脂指標比較 治療前，兩組血脂指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組HDL-C水平較治療前升高，TG、TC、LDL-C水平較治療前降低(P<0.05)；治療后，研究組HDL-C水平高于對照組(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血脂指標比較(±s) 單位：mmol/L

2.5 兩組治療前后炎性介質相關指標比較 治療前，兩組炎性介質相關指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2水平均較治療前降低，且研究組TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后炎性介質相關指標比較(±s)

2.6 兩組治療前后氧化應激指標比較 兩組治療前氧化應激指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組SOD水平較治療前升高(P<0.05)，且研究組SOD水平高于對照組(P<0.05)；治療后，兩組MDA、ox-LDL水平較治療前降低(P<0.05)，且研究組MDA、ox-LDL水平低于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后氧化應激指標比較(±s)

2.7 不良反應 治療期間對照組出現胃腸不適2例，感覺異常1例，肝腎功能損傷1例，皮疹3例，不良反應發生率為12.96%(7/54)；研究組治療期間未發生肝腎功能損傷，出現胃腸不適1例，感覺異常2例，皮疹1例，不良反應發生率7.41%(4/54)。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.911，P=0.340)，且出現不良反應的病人癥狀均較輕微，經對癥治療后緩解。

3 討 論

高血壓伴動脈粥樣硬化是臨床常見病，病人常表現為頭痛、胸悶等。目前，其發病機制較為復雜，可能與機體血脂異常、炎性刺激、氧化應激造成機體細胞損傷有關[11]。臨床上常采用中醫證候積分、臨床總有效率衡量病人的臨床癥狀改善情況，而斑塊總面積、易損斑塊數量、IMT、斑塊數量反映頸總動脈粥樣硬化情況，當病人受疾病影響而損傷血管內皮，導致血小板聚集，進一步促進內膜增厚而形成斑塊[12]。有研究表明，血脂異常是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，機體處于正常情況下，脂質顆粒于動脈內皮下積聚，而當脂質顆粒積聚增多時，導致巨噬細胞攝取ox-LDL，形成泡沫細胞；同時內膜受各類生長因子堆積，則導致膠原纖維與彈力纖維形成復合體，產生動脈粥樣斑塊[13]。而當膽固醇增高時可促進膽固醇結晶生成，并沉積于血管內皮，進一步加快動脈粥樣硬化斑塊的炎癥-纖維化反應，降低血管彈性，導致血管管腔變窄，血壓升高，促進疾病進展[14]。炎性刺激參與疾病進展，高血壓伴動脈粥樣硬化病人常表現為血管內皮損傷，促進炎癥介質TNF-α、IL-6等大量表達，巨噬細胞易受炎癥介質影響而分泌更多的炎癥介質，使內膜損傷加重，影響疾病進展。有研究發現，炎性相關介質CXCL16、Lp-PLA2與動脈粥樣斑塊聯系緊密，CXCL16是一種小分子氨基酸，可使黏附因子釋放增加、巨噬細胞泡沫化加快，并與粥樣斑塊的易損性有關，利于病人預后預測[15]。Lp-PLA2產生于巨噬細胞內，可使ox-LDL水解，并高表達于冠心病病人血漿中，且其含量與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關[16]。此外，當機體處于正常情況下，體內氧化與抗氧化作用處于動態平衡，而此平衡被破壞時，加重了氧化應激反應，并減弱抗氧化能力，則損傷動脈血管，產生脂質過氧化物，血管內皮細胞受損。SOD可消除超氧自由基，是機體主要的抗氧化酶；MDA可用來反映體內氧化應激強度；ox-LDL是氧化反應產生的物質，可使泡沫細胞形成加速[17]，因此，氧化應激反應也參與了疾病的發展。

現階段，臨床治療高血壓伴動脈粥樣硬化常采用血壓控制、穩定斑塊、抗血栓等藥物治療，但病因無法去除，且病人長期用藥易形成藥物依賴性和產生副作用。中醫認為其病機為氣虛血瘀、虛實夾雜而使瘀阻脈絡，氣血運行不暢，瘀阻心脈，疏布津液出現障礙，最終導致血壓波動、神經內分泌紊亂，脈絡瘀阻時間較長而致全身動脈粥樣硬化，加劇心腦血管事件的發生[18]，因此，臨床常采用活血祛瘀法治療。本研究中益氣活血通脈湯中黃芪益氣補血、益氣固表；黨參補血益氣、生津；丹參、三七散瘀破血、補血活血；川芎祛風止痛、行氣活血；葛根活血行氣、生津升陽；紅花活血祛瘀、通絡溫經；甘草為使藥，調和諸藥。全方藥物合用，共奏通絡活血、養血益氣之功效[19]。現代藥理學研究表明，黃芪中黃芪甲苷可有效降低實驗性糖尿病大鼠血脂水平，改善抗氧化酶活性，抑制氧化應激損傷；黃芪多糖可降低高脂血癥大鼠血脂水平，減輕氧化損傷，有效保護血管內皮細胞[20]。黃芪中有效成分還可激活細胞外信號調節激酶1/2通路，提高SOD活力，抑制MDA生成，并可清除機體內氧自由基，對抗脂質過氧化反應，減輕機體氧化應激反應，改善動脈粥樣硬化[21]。黨參、紅花中的多種化學成分具有降低脂質氧化、改善血脂水平、抑制炎癥反應等作用[22]。川芎亦可使內部MDA含量減少，促進SOD活力活性；丹參中丹參多酚可使抗凋亡蛋白Bcl-2的編譯表達增加，Caspase-3活性下調，從而改善血管內皮功能，減輕炎性及氧化應激損傷，并可調節血液流變學變化，減少血小板聚集，改善動脈粥樣硬化程度，降低CXCL16、Lp-PLA2、ox-LDL水平[23]。

本研究結果顯示，高血壓伴動脈粥樣硬化病人采用益氣活血通脈湯治療具有較好的臨床療效，可改善少氣懶言、頭暈頭痛、活動后加重、心悸等臨床癥狀，并改善頸總動脈粥樣硬化及血脂異常情況，減輕機體炎癥反應、氧化應激反應，且益氣活血通脈湯未明顯增加病人的不良反應，安全性較好。