抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、hs-CRP及同型半胱氨酸與老年腦梗死的相關性

陶曉明 李爽 周冰峰 劉偉 丁萌 宗春光 張秀琴

(承德醫學院附屬醫院本部檢驗科，河北 承德 067000)

急性腦梗死是指因腦部血流中斷引發腦組織缺血壞死，約占腦卒中的70%，影響患者中樞神經功能，臨床多表現為言語不清、眩暈嘔吐、感覺功能障礙等〔1,2〕。隨著社會老齡化程度加深，老年急性腦梗死發病率呈上升態勢，致死致殘率高達30%以上，給老年患者及其家庭帶來巨大的經濟壓力和精神負擔〔3〕。由于缺乏專業的神經專科醫師和磁共振成像(MRI)檢查措施，我國大部分基層醫院未能快速、準確地評估老齡急性腦梗死患者的病情，因此，探索一種簡單、快速、經濟的評價老齡急性腦梗死的方法具有重要的臨床意義。近年來，血清生物標志物在急性腦梗死中的變化特點得到了廣泛的研究，例如microRNA、促炎細胞因子和炎癥生物標志物等均被證實可提供額外的判斷病情和預后信息，但這些生物標記物有許多局限性，如檢查費用昂貴、完成檢查所需的時間較長，不能很好地應用臨床〔4〕。動脈粥樣硬化引起的慢性炎癥在急性腦梗死的發病機制中也起著重要作用〔5〕，本研究選取常規炎癥因子超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、血液高凝狀態相關的同型半胱氨酸(Hcy)、與血栓性疾病密切相關的自身抗體抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1抗體(aβ2-GP1)作為切入點，探討四者與老年急性腦梗死患者梗死面積、病情的相關性，分析四者在老年急性腦梗死診斷及預后評估中的價值。

1 資料和方法

1.1納入對象 回顧性分析2016年10月至2019年10月承德醫學院附屬醫院收治老年腦梗死患者153例作為腦梗死組，納入標準：符合急性腦卒中診斷標準〔6〕，經MRI檢查明確梗死病灶；首次發病，年齡≥60歲；患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：合并肝、腎、子宮等器質性病變；合并血液系統疾病；合并惡性腫瘤者；精神疾病患者；病例資料不全者。另外選取同期體檢的42例健康人作為對照組，納入標準：體檢為健康、體檢資料完整。排除標準：精神疾病、腦血管疾病。腦梗死組男100例，女53例，年齡60～82〔平均(68.21±3.68)〕歲，體重指數〔BMI(22.41±1.52)kg/m2〕，不良嗜好：吸煙33例，飲酒32例。對照組男26例，女16例，年齡61～86〔平均(67.27±3.08)〕歲，BMI(22.58±1.63)kg/m2，不良嗜好：吸煙10例，飲酒9例。兩組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經通過醫院倫理委員會批準。

1.2實驗室檢驗 所有檢查者采集空腹靜脈血10 ml，1 h內3 500 r/min,5 min分離血清，如果不能及時檢測，于-20℃冰箱凍存。采用貝克曼AU5800全自動生化儀，酶循環法檢測Hcy水平(試劑盒購自南京澳林生物科技有限公司)；酶聯免疫吸附試驗測定ACA、aβ2-GP1滴度水平(試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷股份公司)，ACA以12 RU/ml作為截斷值，αβ2-GP1以20 RU/ml作為截斷值；采用西門子BNⅡ特種蛋白分析儀應用免疫散射比濁法測定hs-CRP水平(試劑為西門子配套試劑)。

1.3神經功能嚴重程度、梗死面積及預后評估標準 ①腦梗死組入院后由神經內科醫師按照美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)進行評價〔7〕，NIHSS總分<5分即為輕度腦梗死(n=74)，5～15分即為中度腦梗死組(n=65)，≥16分即為重度腦梗死組(n=14)。②據腦梗死組MRI檢查中梗死灶最大層面直徑評估梗死面積〔8〕，直徑<1.5 cm為小面積組(n=67)，1.5～5 cm為中面積組(n=55)，>5 cm并累及至少1個腦葉為大面積組(n=31)。③以門診形式對腦梗死組隨訪至少3個月，由同一名神經內科醫師按照改良Rankin量表〔9〕評估其預后情況，總分≤2分為預后良好組(n=116)，總分>2分或死亡為預后不良組(n=37)。

1.4統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、受試者工作特征(ROC)曲線、Pearson相關性分析。

2 結 果

2.1兩組血清ACA、aβ2GP1、hs-CRP和Hcy水平比較 腦梗死組血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平均顯著高于對照組(P<0.001)，見表1。

表1 兩組血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較

2.2ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy在老年腦梗死中的診斷價值 ROC曲線分析顯示，血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平分別診斷老年腦梗死的曲線下面積(AUC)為0.861、0.843、0.754、0.858；四者截斷值分別為5.83 RU/ml、10.08 RU/ml、1.52 mg/L、15.37μmol/L；四者的特異度分別為60.0%、62.1%、43.9%、60.9%；四者的靈敏度分別為96.8%、94.5%、75.2%、96.8%。見圖1。

圖1 ACA、aβ2GP1、hs-CRP和Hcy診斷老年腦梗死的ROC曲線

2.3不同腦梗死嚴重程度的老年腦梗患者血清ACA、aβ2GP1、hs-CRP和Hcy水平比較 輕、中度腦梗死組ACA、aβ2-GP1、hs-CRP、Hcy水平均顯著低于重度腦梗死(均P<0.05)；而輕度腦梗死組和中度腦梗死ACA、aβ2-GP1、hs-CRP、Hcy水平差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。以ACA、aβ2GP1、hs-CRP和Hcy為自變量，NIHSS評分為因變量進行Pearson相關性分析，提示ACA、aβ2GP1、hs-CRP和Hcy與NIHSS評分呈正相關(r=0.455、0.301、0.389、0.299，均P<0.05)。

表2 不同腦梗死嚴重程度的老年腦梗患者血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較

2.4不同腦梗死面積的老年腦梗患者血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較 小、中面積組ACA、aβ2-GP1、hs-CRP、Hcy水平均顯著低于大面積組(均P<0.05)，而小面積組中面積組ACA、aβ2-GP1、hs-CRP、Hcy水平差異無統計學意義(均P>0.05)，見表3。以ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy為自變量，梗死病灶直徑為因變量進行Pearson相關性分析，提示ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy與梗死病灶直徑呈正相關(r=0.408、0.391、0.339、0.308，均P<0.05)。

表3 不同腦梗死面積的老年腦梗患者血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較

2.5不同預后的老年腦梗患者血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較 預后不良組血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平均顯著高于預后良好組(P<0.05)，見表4。

表4 不同預后的老年腦梗患者血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平比較

2.6ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy在老年腦梗死預后中的預測斷價值 ROC曲線分析顯示，血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy水平分別預測老年腦梗死患者預后不良的AUC為0.821、0.810、0.715、0.787；四者截斷值分別為7.82 RU/ml、14.66 RU/ml、2.52 mg/L、25.79 μmol/L，四者的特異度分別為58.7%、56.4%、60.0%、53.0%；四者的靈敏度分別為90.0%、88.7%、86.0%、75.2%。見圖2。

圖2 ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy預測老年腦梗死預后的ROC曲線

3 討 論

腦卒中已躍居我國居民疾病死亡原因第一位，急性腦梗死在其中的占比最大，老年人是該病的高發群體〔10〕。有研究指出，老年腦梗死患者的血腦屏障受損，許多可溶性物質釋放到腦脊液中，穿透受損的血腦屏障，參與外周循環〔11〕。越來越多的生物標志物被發現在老年急性腦梗死患者體內出現顯著性改變，在疾病診斷和預后評估中具有極大的潛力〔12,13〕。

ACA和aβ2-GP1與血栓形成相關，二者可以通過多種方式干擾凝血系統，使患者血液處于高凝狀態，促進血栓形成，進而導致腦梗死的發生〔14,15〕。研究證實，急性腦梗死患者血清ACA水平高于健康人，認為高水平的ACA是血液高凝狀態的成因之一，與患者的短期預后有關聯〔16〕。又有研究指出，ACA和aβ2-GP1作為抗磷脂抗體家族的一員，主要經由識別、結合磷脂-蛋白，對依賴磷脂的凝血過程進行干擾，產生促凝效果，誘發血栓形成〔17〕。本研究提示老年急性腦梗死患者體內ACA和aβ2-GP1水平異常升高，考慮原因：患者體內ACA和aβ2-GP1相關抗磷脂抗體水平升高，血液高凝狀態致使血栓形成，加速動脈粥樣硬化過程，最終斑塊破裂導致急性腦梗死的發生〔18〕。動脈粥樣硬化會引發慢性炎癥反應，導致hs-CRP水平升高，繼而損傷血管內皮細胞，同時通過刺激單核細胞釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性物質，加速冠狀動脈粥樣硬化形成〔19〕；Hcy是一種含硫氨基酸，是一種神經毒性代謝物，也是腦梗死的危險因素之一〔20〕。研究表明，當Hcy代謝受阻并在體內積聚時，氧自由基介導的氧化應激和炎癥反應導致血管內皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成和腦梗死〔21〕。本研究顯示腦梗死組血清hs-CRP、Hcy水平均顯著高于對照組，與既往研究結論相似〔22〕，hs-CRP、Hcy均參與老年急性腦梗死發生發展過程，提示四者具有診斷老年急性腦梗死的潛力。

劉美玲等〔23〕研究將334例急性腦梗死患者根據NIHSS評分分為輕、中、重度神經功能缺損組，發現3組ACA水平具有顯著差異，認為高水平的ACA與急性腦梗死患者的病情和預后具有相關性。本研究結果再次證實ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy四者與老年急性腦梗死患者病情密切相關，而高水平的ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy提示血液高凝狀態、強炎癥反應，與高NIHSS評分、大梗死面積呈正相關，提示患者預后不良〔24〕。本研究提示血清ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy與急性腦梗死患者的預后有一定的關聯，其中ACA、aβ2-GP1的AUC均>0.8，預測價值優于hs-CRP。ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy等各項血清指標具有動態變化特點〔25〕，而本研究缺乏動態觀察，有待后續開展多中心、大樣本的前瞻性研究，探究ACA、aβ2-GP1、hs-CRP和Hcy在老年急性腦梗死患者中的動態變化，及其與病情、患者預后的相關性。