補腎類中成藥治療卵巢儲備功能下降的Meta分析

安東 劉麗敏

(1長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2長春市中醫院總部)

卵巢儲備功能下降(DOR)是卵巢中卵母細胞質量或數量下降，伴有激素內分泌水平異常，不強調年齡和月經變化〔1〕。卵巢功能減退會加速女性衰老，如不及時干預，可提前出現心煩易怒、烘熱汗出、潮熱盜汗、骨質疏松、心腦血管疾病等圍絕經期癥狀〔2〕。為防止女性提前步入老年期，早期干預卵巢功能，十分重要。DOR的發病率逐年升高，西醫主要是采用雌孕激素補充治療，但其安全性還存在爭議，中醫認為腎虛是DOR的基本病因，常以補腎填精，調補沖任為主要治療方法，兼顧其他臟腑，而且在中西醫結合治療的同時能減少應用激素的副作用〔3〕。中成藥包括散劑、丸劑、膠囊、膏劑、顆粒劑等，便于食用及攜帶，尤其適合對中藥湯劑有抵觸心理的患者。目前中成藥在我國非處方藥品中有重要地位，約占80%〔4〕。研究表明中藥湯劑治療DOR有良好效果〔5〕，但中成藥治療DOR的療效有待于進一步證實，本研究對檢索的隨機對照試驗進行Meta分析，以評價補腎類中成藥治療DOR的療效和安全性，為臨床治療DOR用藥方面提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入及排除標準

1.1.1文獻納入標準 ①研究設計類型：國內外公開發表的隨機對照試驗，無論是否采用雙盲法和分配方案隱藏，語言限定為中文和英文；②研究對象：DOR患者，符合中西醫診斷標準〔1，6，7〕，不限年齡、病程；③干預措施：治療(T)組給予補腎類中成藥治療，對照(C)組給予雌孕激素補充治療;④結局指標：觀察臨床療效、抗穆勒管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、FSH/LH、竇卵泡計數(AFC)、中醫證候積分及不良反應。

1.1.2文獻排除標準 ①非隨機對照試驗;②中成藥中補腎類藥物少于原方的1/2;③治療組采用其他中醫療法，如中藥湯劑、針刺、艾灸等;④對照組采用空白或安慰劑;⑤文獻中數據缺失或不正確。

1.2文獻檢索 計算機全面檢索PubMed英文數據庫、Cochrane Library、Science Direct、中國知網、萬方醫學網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2021年3月31日。中文主題詞檢索包括：“卵巢儲備功能下降”“卵巢儲備功能不足”“卵巢儲備功能減退”“卵巢功能減退”“卵巢功能不足”“中醫”“中藥”“中醫藥”“中成藥”“補腎”。英文主題詞檢索包括：“Diminished ovarian reserve”“Decreased ovarian reserve”“Deline in ovarian reserve”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“Chinese patent drug”“bushen”。

1.3數據收集與分析

1.3.1文獻篩選與數據提取 使用文獻管理軟件自動查找重復文獻并排除，再由兩名獨立研究人員按照納入與排除標準初步排除明顯不相關文獻，下載并閱讀全文確定最終納入文獻，若兩名獨立研究人員意見不統一，則與第3名研究員協商裁定。應用Excel制作數據提取表。數據提取表包括以下信息：作者、發表年份，樣本量等基本信息；研究對象信息(年齡、就診地點等)；治療組與對照組的研究方法(藥物名稱、劑量、療程等)；結局指標；研究質量評價等。

1.3.2方法學質量評價 采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價〔8〕，主要包括：是否采用正確的隨機分配方法、分配方案是否隱藏、是否對受試者和研究人員使用盲法、結果數據是否完整、有無選擇性報告結局指標、是否存在影響結果的重要偏倚。 每一研究的質量評價分為低風險、偏倚風險不確定和高風險3個等級。

1.4統計學方法 采用RevMan5.3進行Meta分析。二分類變量選擇相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)表示，數值變量選擇標準化均數差(SMD)及其95%CI表示。當多個研究間具有同質性(P>0.10，I2<50%)時，使用固定效應模型分析，多個研究間存在異質性(P≤0.10，I2≥50%)時，使用隨機效應模型分析。若異質性較大則采用敏感性分析或亞組分析，尋找異質性來源。本研究針對10個以上的研究結果繪制漏斗圖以觀察是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 共檢索文獻1 668篇，中國知網442篇、萬方醫學網325篇、維普402篇、中國生物醫學文獻數據庫417篇、PubMed62篇、Cochrane Library 16篇、Science Direct 4篇，自動查找重復文獻602篇，剩余1 066篇文獻閱讀題目和摘要排除1 003篇，仔細閱讀剩余文獻全文排除47篇，最終納入16篇隨機對照試驗〔9～24〕。

2.2納入研究及其基本特征 納入研究16篇〔9～24〕，共有患者1 265例，研究組633例，對照組632例，納入DOR患者均為中國大陸居民。研究組均采用中成藥治療，包括丸劑、散劑、膠囊、顆粒、濃縮劑。對照組采用雌孕激素補充治療。所有研究報告了用藥名稱、劑量、頻次。8項研究〔9，11，13，15，18，19，21，24〕報告了不良反應。見表1。

表1 納入研究基本特征表

2.3納入研究的方法學質量評價 隨機分配方法：8項研究〔9，13～15，17，18，21，23〕分配方法正確，采用隨機數字表法，為“低風險”，7項研究〔11，12，16，19，20，22，24〕僅提及隨機，判斷為“不清楚”，1項研究〔10〕隨機分配方法不正確，按年齡配對分組，為“高風險”。分配方案隱藏和盲法：納入研究均未報告分配方案隱藏和對患者和研究者實施盲法，判斷為“不清楚”。16項研究〔9～24〕結果數據均完整，2項研究〔10，21〕報告了脫落病例數量及原因，其結果沒有對研究造成影響，均判斷為“低風險”。15項研究〔9～17，19～24〕均報告了預先指定的研究結果，為“低風險”，1項研究〔18〕未報告先前指出的臨床療效，為“高風險”。根據16項研究〔9～24〕中的信息，均難以分析是否存在研究方案是否完善等其他偏倚來源，判斷為“不清楚”。

2.4Meta分析結果

2.4.1臨床療效 13項研究〔9～13，15～17，19，21～24〕報告了臨床療效，研究間存在異質性(P=0.03，I2=47%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示：〔RR=1.12，95%CI(1.04～1.21)，P=0.004〕，有統計學意義(P<0.05)，提示補腎類中成藥治療DOR患者的臨床療效優于西藥激素替代療法。見圖1。

圖1 補腎類中成藥治療DOR臨床療效的Meta分析結果

2.4.2AMH 7項研究〔10，15，18，20，21，23，24〕報告了AMH，各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=82%)，選擇隨機效應模型分析，合并后結果顯示：〔SMD=0.45，95%CI(0.01～0.90)，P=0.04〕，提示補腎類中成藥改善AMH效果優于西藥激素替代療法。見圖2。

圖2 補腎類中成藥治療DOR AMH的Meta分析結果

2.4.3FSH 有14項研究〔9，10，12，13，15～24〕以FSH為結局指標，各研究間異質性大(P<0.000 01，I2=86%)，經敏感性分析后剔除一項研究〔18〕，采用隨機效應模型，顯示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.81～-0.03)，P=0.03〕有統計學意義(P<0.05)，提示補腎類中成藥治療DOR患者的FSH水平對照西藥雌孕激素有明顯優勢。見圖3。

圖3 補腎類中成藥治療DOR FSH的Meta分析結果

2.4.4E2 10項研究〔9，10，12-13，16，17，19，22～24〕報告了E2，研究間異質性大(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組差異無統計學意義〔SMD=0.30，95%CI(-0.08～0.69)，P=0.12〕，提示補腎類中成藥與西藥激素替代療法改善DOR患者E2方面無顯著差異。見圖4。

圖4 補腎類中成藥治療DOR E2的Meta分析結果

2.4.5LH 10項研究〔9，10，12，13，17～19，22～24〕報告了LH。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=82%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.80～-0.04)，P=0.03〕有統計學意義(P<0.05)，說明補腎類中成藥改善DOR患者的LH對比西藥有明顯優勢。見圖5。

圖5 補腎類中成藥治療DOR LH的Meta分析結果

2.4.6FSH/LH 5項研究〔13，15,16，18，21〕報告了FSH/LH，各研究間存在異質性(P=0.04，I2=60%)，采用隨機效應模型，結果顯示無統計學意義〔SMD=-0.16，95%CI(-0.48～0.16)，P=0.33〕，提示補腎類中成藥治療DOR患者的FSH/LH對比西藥雌孕激素可能無明顯優勢。見圖6。

圖6 補腎類中成藥治療DOR FSH/LH的Meta分析結果

2.4.7AFC 7項研究〔14～16，20,21，23,24〕報告了LH，經敏感性分析后有1項〔24〕研究對前后結果影響較大，去除后進行異質性檢驗(P<0.000 01，I2=95%)，異質性大，采用隨機效應模型分析，結果顯示：〔SMD=1.00，95%CI(0.16～1.84)，P=0.02〕，提示補腎類中成藥提升DOR患者的AFC水平較西藥雌孕激素有明顯優勢。見圖7。

圖7 補腎類中成藥治療DOR AFC的Meta分析結果

2.4.8中醫證候積分 8項研究〔9,10，14,15，18～21，〕報告了中醫證候積分，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應模型，結果為〔SMD=-1.21，95%CI(-1.83～-0.60)，P=0.000 1〕，說明補腎類中成藥改善DOR患者中醫證候效果優于西醫激素替代療法。見圖8。

圖8 補腎類中成藥治療DOR中醫證候積分的Meta分析結果

2.4.9不良反應 有8項研究報道了不良反應，剩余研究未提及不良反應。5項研究〔11，13，15，18，21〕報告治療組和觀察組無不良反應發生，3項研究報道了兩組不良反應的具體數量，可以合并。各研究間具有同質性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應模型，結果有統計學意義〔RR=0.38，95%CI(0.20～0.71)，P=0.003〕，說明補腎類中成藥治療DOR的不良反應發生率較西藥雌孕激素低。見圖9。

圖9 補腎類中成藥治療DOR不良反應的Meta分析結果

2.5敏感性分析 本研究結果異質性較大，經逐一排除其中一項研究再重新合并統計量后，結果中的臨床療效前后異質性差異較大，異質性明顯降低(P=0.11，I2=35%)，說明這項研究〔13〕可能導致了異質性，其他結果異質性無明顯變化。導致異質性的原因可能有研究間設計方案的差異；各個中成藥的組成、用藥劑量、方法不同；患者年齡和病情輕重等不同。本研究通過改變效用模型分析后，除了E2結果不穩定，其他結果均可靠。

2.6發表偏倚 針對10個以上研究結果繪制漏斗圖，圖中散點基本對稱，提示存在發表偏倚可能性較小，結果較穩定。見圖10～13。

圖10 臨床療效漏斗圖

圖11 FSH漏斗圖

圖13 LH漏斗圖

3 討 論

DOR是卵巢功能減退的早期階段，如不及早治療，可發展為卵巢早衰。西醫尚無有效的治療方法恢復卵巢功能〔1〕，中醫根據DOR的臨床表現將其歸屬于“閉經”“不孕”“絕經前后諸癥”等疾病中〔25〕。《素問·上古天真論》中講述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”明確指出腎氣與天癸的旺盛與衰退直接影響女性生長、發育、生殖與衰老。腎藏精，為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎虛精虧則導致“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸受損，從而出現月經量少、閉經、更年期綜合征等癥狀，使女性臟腑提前進入衰老狀態，故治療應以補腎填精為主。隨著中醫藥藥理實驗等技術的不斷進步，中成藥質量也在逐步提高，療效不亞于中藥湯劑，是中醫藥治療的特色優勢。

本研究的局限性：①研究中部分結果異質性較大，對研究結果的可信度有影響；②納入文獻均未提及雙盲法、分配方案隱藏及其他偏倚情況，導致證據質量偏低；③納入研究均為公開發表的國內中文文獻，未人工檢索雜志、會議論文和灰色文獻，研究對象均來源于中國，可能導致系統誤差；④納入研究樣本量小，影響結果的可靠性。

本研究Meta分析結果顯示，補腎類中成藥治療DOR的療效顯著，能夠改善患者的AMH，AFC和FSH水平，且安全性高，在改善E2和FSH/LH方面較西藥雌孕激素替代療法相比無明顯差異。但因研究間異質性較大，可能導致結論的準確性較低，故需要更多設計嚴謹、大樣本量、高質量的證據加以論證。