沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分數中間值心力衰竭患者中的有效性和安全性臨床研究

李想，馬震

（安徽醫科大學附屬阜陽人民醫院（阜陽市人民醫院），阜陽市人民醫院心血管內科，安徽 阜陽 236000）

0 引言

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病的終末階段，主要表現為呼吸困難、水鈉潴留等[1]。2016年歐洲心臟協會依據左心室射血分數（LVEF）將慢性心力衰竭分為射血分數保留型心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），射血分數中間值型心衰（HFmrEF，LVEF介于40%-49%之間），射血分數下降型心衰（HFrEF，LVEF＜40%）,將HFmrEF作為一組獨立的全體單獨提出來，但是關于HFmrEF的病理生理機制、治療策略以及相關預后尚不明確[2]。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物纈沙坦以 1:1 摩爾比例結合而成的鹽復合物[3]，腦啡肽酶抑制劑可以使血管舒張，并產生利尿和利鈉的作用，而纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），導致醛固酮保鈉、保水、排鉀的作用減弱，從而減輕心臟負荷，達到控制心衰的目的[4]。Tsutsui H等人研究證明沙庫巴曲纈沙坦能夠降低慢性心力衰竭患者，即射血分數降低型心衰患者的再次住院率、死亡率，能夠逆轉慢性心衰患者的心室重構，改善患者的生活質量[5]。但關于沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF患者的治療，研究結果尚不明確，本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF患者安全性和有效性的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選自人群來自阜陽市人民醫院心血管內科2019年至2021年住院部HFmrEF患者共計203位，通過相關指標檢測，針對該療法對患者心功能影響和安全性進行相關臨床研究，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：（1）NYHA心功能分級Ⅱ-Ⅳ級者；（2）超聲提示LVEF值在40%-49%間；（3）年齡大于18歲者；（4）受試者或法定代理人已被告知研究的性質，理解方案中的規定，能夠保證依從性良好者；（5）可以按時隨訪者。排除標準：（1）存在嚴重的肝腎等臟器障礙者；（2）既往出現血管性水腫者；（3）凝血功能嚴重異常者；（4）瓣膜性心臟病者；（5）對本研究治療手段存在禁忌證者；（6）合并急慢性感染性疾病者；（7）急性失代償性心衰者；（8）篩選前1個月發生過ACS、腦血管意外,實施過PCI、心臟搭橋手術者。

1.2 分組與治療

入組患者采用隨機數字表法分為對照組（n=100）和試驗組（n=103），患者均首先給予利尿劑及血管擴張劑等常規治療手段。對照組：常規治療，未給予沙庫巴曲纈沙坦治療，并根據患者病情調整治療方案。試驗組：觀察組患者應在停用ACEI/ARB藥物之后36h給予ARNI（北京諾華制藥有限公司.批準文號：國藥準字H20170344）口服，起始劑量25mg/次，2次/d，并根據患者病情變化及耐受程度適當調整用藥量，逐漸增加至200mg/d甚至更大耐受量,其余治療藥物同對照組，所有患者均隨訪1年，每位患者均按照1月、半年、1年的時間段進行隨訪，并記錄相關指標。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標

顯效：心力衰竭臨床癥狀如胸悶、氣短、水腫等癥狀明顯改善，同時心功能分級明顯降低；有效：心力衰竭癥狀基本控制，心功能分級向好的方向發展；無效：經治療臨床癥狀未得到控制，且心功能分級未見改善甚至病情加劇。總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/總例數×100%；采用美國堪薩斯城心肌病患者生存質量表(KCCQ)評價患者治療前后生活質量變化,滿分為100分,分值越高,生活質量越好。

1.3.2 心功能指標

于治療前和治療后1、6、12個月采集兩組患者的NTproBNP及采用改良Simpson法測定患者左心室射血分數（LVEF）、左室短軸縮短速率（FS）。

1.3.3 預后指標及不良反應指標

記錄兩組患者在1年內累計再次住院次數、住院時間，統計住院率、死亡率以及失訪率，治療期間藥物相關不良反應情況，如血管性水腫；低血壓；腎功能不全。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析：計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用秩和檢驗；因心衰再住院率采用GraphPad曲線法，計數資料以采用百分率表示，組間比較用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

試驗組和對照組患者在性別、年齡、體重指數、心衰病程、心功能分級、基礎疾病等方面，差異均差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者的臨床療效比較

如表2所示試驗組的總有效（97.09%）高于對照組的（90%），且P＜0.05，差異差異具有統計學意義。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 試驗組和對照臨床療效比較[n(%)]

2.3 相關臨床指標的比較

根據表3所示治療前兩組患者的LVEF、FS、NTproBNP、KCCQ量表相關指標差異均差異無統計學意義（P＞0.05），隨訪期間兩組的LVEF、FS和KCCQ量表呈逐漸上升趨勢，NT-proBNP呈逐漸下降趨勢，在治療1個月后LVEF、FS兩組患者差異無統計學意義（P＞0.05），而6個月、12個月后試驗組在改善LVEF、FS、NT-proBNP、KCCQ量表方面優于對照組，并且試驗組的NT-proBNP、KCCQ治療1個月后改善趨勢優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應事件比較

如表4所示，試驗組發生不良反應事件率（14.56%vs 24%）低于低于對照組，P＞0.05,差異不具有統計學意義。

表3 試驗組組和對照組臨床指標的比較

表4 兩組患者不良事件發生率比較[n(%)]

2.5 因心衰再次住院率比較

隨訪1年，兩組患者共計50例患者因心衰再次住院，其中試驗組20例，對照組30例，根據GraphPad生存分析結果顯示，試驗組因心衰再次住院率明顯少于對照組，差異差異具有統計學意義（19.42% vs 30.00%，OR 0.5004 95%Cl 0.2922-0.8570，P=0.0117）。如圖一所示：

圖1 累計無心衰再住院率

3 討論

HFmrEF是2016年ESC心力衰竭指南新提出的概念，約占心衰群體的10%-20%，隨著研究的深入，近年來研究表明發現HFmrEF在臨床特點、預后等方面與HFpEF和HFrEF存在著明顯的差異，已經成為國內外研究者的熱點[6]。Choi K等人的一項研究顯示HFmrEF也是多種心臟疾病終末階段，死亡率較高并且強調心衰相關藥物治療是其最基本的治療方案，延長無癥狀生存時間、降低再次入院率、死亡率是其最終目的[7]，LI D等[8]人認為傳統的抗心衰藥物包括螺內酯、呋塞米、β受體阻滯劑、ACEI或ARB等藥物雖能改善HFmrEF患者的臨床癥狀，但臨床實踐證明并不能降低患者入院率和死亡率，為尋找一種新型的抗心衰藥物改善HFmrEF患者的預后，因此ARNI成為人們研究的熱點，PARADIGM-HF研究顯示ARNI比依那普利更能改善HFrEF患者的預后，降低了再次住院率（21%）和心血管死亡率（20%）[9]，雖有研究報告ARNI能改善心肌梗死后的心肌纖維化較纈沙坦明顯，但對于HFmrEF鮮有實驗證明ARNI比傳統的抗心衰藥物有明顯作用[10]，因此本文通過比較ARNI和傳統心衰藥物對HFmrEF的療效，為臨床治療HFmrEF心衰患者提供一種依據。

LVEF及FS反應左心室收縮功能，NT-proBNP可以反應心室容量以及室壁張力，兩者均可以評估心衰嚴重程度[11]，NT-proBNP的升高及LVEF及FS的下降更能反應心衰患者發生不良反應事件的增加[12]，而ARNI是由腦啡肽酶抑制劑構成，腦啡肽酶抑制劑能夠提高心房鈉尿肽水平，心肌損傷時便會升高[13]，本研究顯示，隨著治療時間的延長，兩組患者的NT-proBNP呈逐漸下降的趨勢，而LVEF及FS均呈上升趨勢，但試驗組效果更明顯，因此ARNI比傳統的心衰藥物治療效果明顯。

在現代“生物-心理-社會”醫學模式下，治療心衰患者不僅僅是改善患者的臨床癥狀，更主要的是緩解患者因疾病帶來的心理層面的痛苦，讓患者擁有更高的生活質量，KCCQ評分表是評估心衰患者生活質量的獨立獨立因子[14]，在隨訪期間兩組患者KCCQ評分表均逐漸升高，試驗組升高的幅度較對照組明顯，因此試驗組的臨床療效較對照組明顯。而心衰再入院和心血管事件均能反應中間值心衰的預后，Hobbs F等[15]人的研究表明HFmrEF患者的5年死亡率高達26%，因此降低再次住院率和心血管死亡率是治療中間值心衰的重要方式，PARADIGM-HF研究顯示ARNI比卡托普利在降低HFrEF患者因心衰再次住院率和心血管死亡率效果明顯[9]，但目前關于ARNI對HFmrEF患者的療效尚未有定論，本研究在隨訪期間，因心衰再住院率和終點事件發生率ARNI明顯低于傳統的心衰藥物，表明ARNI同樣能改善HFmrEF患者的預后。B?hm M等[16]人的研究結果顯示ARNI具有很好的安全性，Jessup M等[17]研究表明ARNI與ACEI藥物相比，能夠不增加低血壓、血管性水腫、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應。本研究兩組患者均未發生心血管死亡事件，可能跟隨訪時間較短與納入的樣本量較少有關，但試驗組與對照組相比，不良事件發生率較低，ARNI具有很好的安全性。

綜上所述，在HFmrEF患者中，沙庫巴纈沙坦比傳統的心衰藥物更能明顯改善心衰患者的預后，降低再住院的風險和心血管死亡事件，改善心功能，因此沙庫巴纈沙坦有很好的運用前景。