早產兒支氣管肺發育不良早期風險預測模型的構建

張茹 徐發林 李文麗 秦璠玥 金心韞 張一 張晨 朱楚

（鄭州大學第三附屬醫院新生兒科，河南鄭州 450052）

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒呼吸系統主要并發癥，首次由Northway等［1］于1967年提出。隨著早產兒救治技術的提高，BPD的發生率呈上升趨勢，嚴重影響早產兒的生存質量。BPD是由產前及生后多種危險因素造成肺泡及肺血管發育障礙導致［2］，主要表現為氧氣和呼吸機依賴，目前臨床最大的困惑在于該病診斷時間較晚，尚缺少有效的干預方法。2018年美國國立兒童健康與人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）修訂了更為細化的BPD定義，減少了舊標準診斷的假陽性病例，更滿足臨床實踐和科研需求［3-4］，但診斷時間仍相對較晚，即糾正胎齡（postmenstrual age，PMA）36周。目前已有較多BPD預測的相關研究［5-8］，但缺少依據新診斷標準的BPD預測模型，我國Ding等［9］聯合可溶性B7-H3（生后7 d）、白細胞介素18（生后14 d）、新生兒危重病例評分和臨床危險因素預測BPD發生，但未進行不同時間點的預測比較。本研究的目的是在NICHD的新診斷標準下構建早產兒生后3、7、14 d的BPD風險預測模型，為BPD高風險患兒的早期識別提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年7月至2021年4月于我院出生，生后24 h內轉入我院新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU），住 院 時 間≥14 d，胎齡（gestational age，GA）<32周，出生體重（birth weight，BW）<1 500 g的早產兒的臨床資料。排除標準：（1）出生14 d內死亡，PMA 36周前轉院，因非肺實質性疾病或非呼吸衰竭而死亡，家長放棄治療者；（2）合并復雜型先天性心臟病、遺傳代謝性疾病、膈疝或先天性呼吸系統畸形者；（3）臨床資料不全者。

該研究已獲得鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：2021-051-01）及患兒監護人的知情同意。

1.2 分組

依據2018年NICHD修訂BPD定義［10］：GA<32周的早產兒，伴有影像學證實的持續性肺實質病變，PMA 36周時至少連續3 d需要一定的呼吸支持和吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）才能維持動脈血氧飽和度為0.90～0.95。將研究對象分為BPD組和非BPD組兩組。

1.3 臨床資料收集

收集兩組早產兒的臨床資料。（1）早產兒一般情況：GA、BW、性別、胎次、胎數、受孕方式、出生方式、1 min Apgar評分、5 min Apgar評分、產房氣管插管、小于胎齡兒、窒息、Ⅲ～Ⅳ級呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）。（2）母孕期及分娩情況：孕期并發癥、急性絨毛膜羊膜炎、產前應用硫酸鎂、宮內窘迫、胎膜早破、胎盤早剝、羊水污染情況。（3）生后3、7、14 d指標：嗜酸性粒細胞計數、胸片顯示間質性肺炎、FiO2、呼吸支持模式、機械通氣累計時間、液體量、輸血、痰解脲支原體培養、肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）應用、開始腸內喂養日齡、并發癥［肺出血、有血流動力學意義的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、藥物關閉動脈導管、貧血、敗血癥、≥Ⅱ期壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等］及治療情況。

窒息診斷標準為1 min Apgar評分≤7分［11］。急性絨毛膜羊膜炎診斷標準為產婦心率≥100次/min，發熱時體溫≥38℃，白細胞計數≥15×109/L，中性粒細胞≥90%，胎心率≥160次/min，產后胎盤或胎膜病理學檢查伴有炎性表現，且臍血或羊水細菌陽性［12］。產前硫酸鎂應用方法為分娩前24 h內使用硫酸鎂負荷劑量4 g靜脈滴注，持續時間>30 min［13］。肺出血臨床診斷標準為具有肺出血原發病和高危因素，口、鼻或氣管內有非人為損傷性血性液體流出，而胃管內無血性液體［14］。hsPDA診斷標準為動脈導管內徑>1.5 mm，伴有以下臨床表現之一：心臟雜音、心動過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟擴大［15］。藥物關閉動脈導管采用口服布洛芬混懸液首劑10 mg/kg，第2、3劑均為5 mg/kg，每次間隔24 h［11］。余診斷標準均參考《實用新生兒學》第5版［11］。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件及MedCalc 19.3軟件進行統計分析。計量資料采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；差異具有統計學意義的變量納入logistic回歸分析，采用LR向前法逐步篩選出模型擬合優度與自變量個數間達到最佳平衡的預測模型，進入標準為0.05，刪除標準為0.10，依據提高模型預測能力的原則確定最強預測因素，采用Enter法計算最終預測模型；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算各預測模型曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳截斷值、靈敏度、特異度；模型間AUC比較采用DeLong et al方法。

2 結果

2.1 兩組早產兒一般情況、母孕期及分娩情況比較

最終共納入414例早產兒，其中BPD組98例（23.7%），非BPD組316例（76.3%）。BPD組GA、BW、1 min Apgar評分、5 min Apgar評分均低于非BPD組（P<0.05），試管嬰兒、產房氣管插管、小于胎齡兒、窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、急性絨毛膜羊膜炎、產前應用硫酸鎂比例均高于非BPD組（P<0.05）。兩組間男性、第一胎、雙胎及以上、剖宮產出生、母孕期并發癥、宮內窘迫、胎膜早破>18 h、胎盤早剝、羊水污染比例差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產兒一般情況、母孕期及分娩情況比較

2.2 兩組早產兒不同日齡實驗室檢查、治療及并發癥比較

生后3、7、14 d BPD組FiO2、機械通氣累計時間，以及間質性肺炎、hsPDA、藥物關閉動脈導管、貧血比例大于非BPD組（P<0.05），兩組間呼吸支持模式差異有統計學意義（P<0.05）。生后3 d BPD組液體量，以及應用至少2劑PS、敗血癥、≥Ⅱ期NEC比例高于非BPD組（P<0.05），開始腸內喂養比例低于非BPD組（P<0.05）。生后7 d、14 d BPD組輸血≥2次比例高于非BPD組（P<0.05）。見表2～4。

表2 早產兒生后3 d兩組實驗室檢查、治療及并發癥比較

2.3 早產兒生后不同日齡發生BPD的最強風險因素及其預測模型

經logistic回歸分析結果顯示，BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質性肺炎、FiO2、呼吸支持模式是BPD發生的7個最強風險因素，共同預測BPD發生的效果良好。不同日齡預測模型方程分別為：生后3 d logit（P3）=0.510-0.004×BW（g）+0.861×窒息（無=0，有=1）+1.873×Ⅲ～Ⅳ級RDS（無=0，有=1）+1.095×間質性肺炎（無=0，有=1）+0.062×FiO2（%）；生后7 d logit（P7）=-2.049-0.004×BW（g）+0.686×窒息（無=0，有=1）+1.842×Ⅲ～Ⅳ級RDS（無=0，有=1）+0.906×急性絨毛膜羊膜炎（無=0，有=1）+0.506×間質性肺炎（無=0，有=1）+0.116×FiO2（%）+0.816×呼吸支持模式（無=0，鼻導管=1，經鼻持續氣道正壓通氣=2，常頻機械通氣=3，高頻機械通氣=4）；生后14 d logit（P14）=-1.200-0.004×BW（g）+0.723×窒息（無=0，有=1）+2.081×Ⅲ～Ⅳ級RDS（無=0，有=1）+0.799×急性絨毛膜羊膜炎（無=0，有=1）+0.601×間質性肺炎（無=0，有=1）+0.074×FiO2（%）+0.800×呼吸支持模式（無=0，鼻導管=1，經鼻持續氣道正壓通氣=2，常頻機械通氣=3，高頻機械通氣=4）。見表5～7。

表5 早產兒生后3 d發生BPD風險因素的logistic回歸分析結果

2.4 不同日齡各模型的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示：生后3、7、14 d風險模型預測BPD發生的AUC分別為0.832、0.876、0.880，生后7、14 d模型預測價值均高于3 d（分別Z=2.882、2.743，分別P=0.004、0.006），但7、14 d模型間預測價值差異無統計學意義（Z=0.376，P=0.707），見表8，圖1。

圖1 生后不同日齡模型預測BPD發生的ROC曲線

表8 生后不同日齡各模型的預測價值

表3 早產兒生后7 d兩組實驗室檢查、治療及并發癥比較

表4 早產兒生后14 d兩組實驗室檢查、治療及并發癥比較

表6 早產兒生后7 d發生BPD風險因素的logistic回歸分析結果

表7 早產兒生后14 d發生BPD風險因素的logistic回歸分析結果

3 討論

BPD的新舊診斷標準中診斷時間均相對較晚，即生后28 d或PMA 36周，不利于臨床上BPD的防治。BPD與產前及生后多種因素有關，因此其高危因素及早期預測是臨床研究的熱點，但目前研究多遵循舊診斷標準［5-8］。本研究在NICHD的新診斷標準下探討BPD的高危因素，建立生后早期風險預測模型，評估預測模型是否可以早期預測BPD發生。

GA<32周、BW<1 500 g的早產兒具有較高的BPD發生率。任艷麗等［16］研究顯示GA<32周早產兒BPD發生率為23.2%。Tapia等［17］對1 825例極低出生體重兒的研究顯示BPD發生率為24.4%。本研究同樣納入GA<32周、BW<1 500 g的早產兒，BPD發生率為23.7%，與國內外近年研究結果相近［16-17］。

國內學者認為BPD發生的風險因素包括GA、BW、性別、氣管插管、最高吸入氧體積分數≥400 mL/L、輸血等［16］。Tapia等［17］發現需要PS、機械通氣、PDA、晚發型敗血癥、NEC是BPD的危險因素。一項薈萃分析結果顯示絨毛膜羊膜炎與BPD高風險相關［18］。Kim等［19］認為生后第7天間質性肺炎可以預測BPD。上述因素在本研究兩組患兒間存在顯著差異。Glaser等［20］認為解脲支原體篩查（臍血、咽拭子）陽性與BPD發生無關。陳瑛等［21］認為嗜酸性粒細胞增多癥對預測BPD的發生有一定價值，本研究未發現兩組間痰解脲支原體培養陽性比例及嗜酸性粒細胞計數存在差異。

本研究采用2018年的新診斷標準，根據早產兒生后不同日齡開發了BPD發生風險預測模型。最終7個預測指標納入方程，包括BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質性肺炎、FiO2和呼吸支持模式。Laughon等［8］通過對17家中心3 629名早產兒生后不同時期BPD的風險因素進行分析，開發了一種基于網絡的預測工具，納入GA、BW、種族、性別、呼吸支持模式5個協變量，發現隨生后日齡增大，模型預測能力逐步增強，28 d時AUC最大，達0.854。本研究模型在生后7 d、14 d預測能力更大，AUC為0.876、0.880。生后28 d屬于早產兒晚期階段［11］，本研究的目的是早期預測以早期預防BPD發生，故未對生后28 d作研究。本研究同時發現GA對BPD的預測能力較弱，未發現性別的預測價值，可能與采用2018年新的診斷標準或樣本量較少有關。

綜上，對于GA<32周，BW<1 500 g的早產兒，BW、窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、急性絨毛膜羊膜炎、間質性肺炎、FiO2和呼吸支持模式是BPD發生的主要風險因素，可用于模型的構建，生后7 d、14 d模型可有效預測BPD的發生。本研究屬于單中心研究，且樣本量有限，有必要開展多中心臨床研究對模型進一步進行驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突