兒童肺炎支原體肺炎合并腺病毒感染的臨床觀察

彭力 鐘禮立 黃振 黎燕 張兵

（湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院兒童醫學中心/兒童呼吸病學湖南省重點實驗室，湖南長沙 410005）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是引起兒童社區獲得性肺炎的一種重要病原體，在全球兒童中散發或周期流行［1］。MP感染具有自限性，但仍可引起許多重癥或難治性病例，其中混合感染是肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）難 治 原 因 之 一［2］。研究顯示，MPP混合感染率可高達50%［3］，混合感染帶來的治療困難在臨床中越來越受到重視。在我國非典型病原體肺炎中MPP一直有著較高的發病率，而在兒童肺炎中腺病毒（adenovirus，ADV）肺炎嚴重程度最高。ADV感染約占兒童呼吸道感染的5%～10%，ADV感染重癥患兒可出現并發癥多、病死率高，且容易留下后遺癥等［4］。關于MPP混合多種病原體感染研究較多，但MPP混合ADV單一感染的研究較少，Lee等［5］報道當MPP合并ADV感染時MPP治療效果差，并且混合ADV感染是MPP發生閉塞性細支氣管炎的危險因素，但并未總結MPP合并單一ADV感染患兒的臨床特征。故本研究對MPP和MPP合并ADV感染兒童的臨床表現及實驗室資料進行分析，探討MPP合并ADV感染兒童的臨床特征，以早期識別，指導診治。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年6月至2019年6月在我院兒童醫學中心住院，符合MPP診斷且行纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療的兒童為研究對象，MPP根據國內最新兒童MPP診斷標準［6］進行診斷，即臨床表現和影像學具有肺炎改變，結合病原學檢查考慮MP急性感染：MP-IgM≥1∶160，或雙份血清（間隔2周）恢復期抗體滴度上升4倍或下降至原來的1/4，或MP-DNA陽性。ADV感染診斷標準見參照文獻［7］，經呼吸道分泌物病原學檢測ADV抗原陽性和/或ADV-DNA陽性。排除標準：（1）排除其他混合細菌和/或病毒感染的肺部感染患兒；（2）合并免疫性疾病、哮喘、先天性心臟病或慢性腎病等基礎疾病患兒；（3）近期存在應用免疫抑制劑患兒。研究期間共收治298例MPP患兒，其中合并混合感染70例（23.5%），單一合并ADV感染28例（9.4%）。最終共納入256例MPP患兒，男139例（54.3%），女117例（45.7%），起病年齡（4.8±2.2）歲（范圍：0.6～14歲）。根據是否合并ADV感染，分為單純MPP組和MPP合并ADV組。本研究已通過我院倫理委員會審批（審批號：2020-07）。

1.2 MPP患兒行纖維支氣管鏡檢查的指征

纖維支氣管鏡檢查適應證［6］：胸部X線片或CT檢查示肺不張或含氣不良，或符合難治性MPP診斷標準的患兒。相對禁忌證［6］：嚴重心肺功能減退、嚴重心律紊亂，活動性大咯血、嚴重出血性疾病、凝血功能損傷、嚴重肺動脈高壓及其他可能誘發大咯血的疾病，嚴重營養不良，不能耐受手術者。發熱患兒在纖維支氣管鏡術前需將體溫降至38℃以下。

1.3 資料收集

回顧性收集兩組兒童性別、起病年齡、住院時間、熱程等資料，大環內酯類藥物、糖皮質激素類藥物的應用情況，纖維支氣管鏡檢查和灌洗情況，胸部X線或CT影像學結果，實驗室檢查指標［白細胞計數（white blood cell counts，WBC）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-二聚體、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）］及肺外并發癥［7］等臨床數據并進行臨床肺部感染評分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）。CPIS系統包括體溫、氧合狀況、WBC、氣道分泌物、氣管吸取物培養或痰培養、胸部X線片浸潤影，共6個項目，總分為12分，分值越高即表示感染狀況越嚴重［8］。

1.4 MP相關檢測

所有入組患兒均于入院24 h內留取支氣管肺泡灌洗液標本采用熒光定量PCR方法進行MP-DNA檢測，并留取部分支氣管肺泡灌洗液標本采用耐大環內酯類藥物突變位點A2063G的試劑盒（湖南圣湘生物科技有限公司提供）通過PCR-熒光探針法進行23S rRNA V區A2063G突變基因檢測。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0對數據進行統計學分析。計數資料用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

256例MPP患兒中，單純MPP組228例（89.1%），MPP合并ADV組28例（10.9%）。MPP合并ADV組起病年齡小于單純MPP組（P<0.05）。與單純MPP組比較，MPP合并ADV組的熱程延長，CPIS分數更高（P<0.01）。兩組患兒性別、胸腔積液及肺外并發癥的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 單純MPP組與MPP合并ADV組的臨床特征比較

2.2 兩組實驗室資料結果的比較

MPP合并ADV組LDH值高于單純MPP組（P<0.05）。兩組WBC、CRP、D-二聚體、支氣管肺泡灌洗液MP-DNA復制倍數，以及ALT升高比例、耐藥基因陽性比例，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 單純MPP組與MPP合并ADV組實驗室結果比較

2.3 治療及轉歸

兩組MPP患兒均使用了阿奇霉素和纖維支氣管鏡灌洗治療。MPP合并ADV組12例（42.9%）需要氧療，其中10例使用單純鼻導管吸氧（氧流量為1～2 L/min），2例行經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）治療，設置參數為流量8 L/min，呼氣末正壓初設為4～7 cmH2O，吸入氧濃度<50%，根據血氣分析調節吸入氧濃度及呼氣末正壓值。單純MPP組40例（17.5%）需要氧療，均為單純鼻導管吸氧（氧流量為1～2 L/min）。MPP合并ADV組需要氧療、鏡下氣道黏膜糜爛/剝脫比例高于單純MPP組（P<0.05），MPP合并ADV組住院天數長于單純MPP組（P<0.05）。兩組2次及以上支氣管肺泡灌洗治療及全身使用糖皮質激素比例差異無統計學意義（P>0.05）。兩組MPP兒童均治療好轉出院。見表3。

表3 單純MPP組與MPP合并ADV組的治療情況比較

3 討論

近年MPP在兒童中仍較常見，特別是難治性MPP，除了與MP自身毒力和免疫損傷有關外，混合感染是發生難治性MPP原因之一，機制可能為MP的侵襲作用導致了呼吸道黏膜損傷，內膜纖毛功能受損，黏液不能有效清除，從而為其他病原體的入侵創造了條件。Song等［9］研究顯示北京地區MPP混合感染率達13.6%（683/5 009），混合感染中以合并病毒感染最多，為76%，其中ADV感染比例為11%。但在上海地區馬彩霞等［10］采集支氣管肺泡灌洗液通過宏基因組測序方法顯示重癥MPP患兒中混合感染檢出率為48.9%，合并ADV感染比例在重癥MPP中高達23.4%。本研究收集了298例行纖維支氣管鏡灌洗治療的MPP患兒資料，檢出混合感染率為23.5%（70例），其中合并單一ADV感染率為9.4%（28例），此研究結果高于北京地區Song等［9］研究但低于上海地區馬彩霞等［10］報道的混合ADV感染率。以上表明各地區MPP混合ADV檢出率存在差異，可能與不同的檢測方法及地域差異有關，但以上數據仍顯示MPP存在較高的ADV混合感染率，臨床診治中值得我們關注。

臨床表現方面，本研究結果顯示MPP合并ADV組患兒年齡明顯小于單純MPP組，可能與低齡兒童免疫功能低下，氣管黏膜受損更嚴重，更容易合并ADV感染有關。本研究發現，與單純MPP組相比，MPP合并ADV組患兒熱程、住院時間明顯延長，纖維支氣管鏡下氣道黏膜病變（糜爛/剝脫）更為嚴重，CPIS分數明顯增高，提示該組患兒病情更嚴重。這可能與ADV共感染后延長了病原菌清除時間，加重損傷了宿主的免疫反應有關。Zhou等［11］研究顯示MPP合并ADV感染患兒年齡小，容易進展為更嚴重的MPP，與本研究結果一致；而Zhao等［12］報道與單純MPP相比，MPP混合病毒感染患兒的臨床表現與疾病的嚴重程度并無差異，可能原因為本課題研究的是混合單一的ADV感染，ADV較其他病毒對機體的侵襲性更強。然而我們在肺外并發癥、胸腔積液發生率等方面并未發現兩組存在顯著差異。

實驗室檢查方面，本研究發現與單純MPP組比較，MPP合并ADV組患兒LDH值升高。LDH作為一種酶參與糖酵解，廣泛存在于各組織細胞中，炎癥反應時LDH可從細胞內入血，可為臨床病情評價提供依據［13］。但WBC、CRP、D-二聚體水平，以及ALT升高比例與單純MPP組比較差異無統計學意義，這表明MPP合并ADV在大多數實驗室檢查方面與單純MPP組相比并無顯著特異性，與Gao等［14］文獻報道基本一致。另外兩組MP-DNA復制倍數及MP耐藥基因陽性比例在兩組間差異無統計學意義，這表明MP復制倍數及耐藥基因存在與否并不是合并ADV等混合感染的因素。

大環內酯類抗菌藥是治療兒童MPP的首選藥物，所以本研究所有MPP患兒均使用了阿奇霉素治療。對起病急、進展迅速、病情重的MPP患兒，理論上均有應用糖皮質激素指征。本研究并未發現單純MPP組與混合組間的激素使用率上存在差異。本研究所有患兒均進行了纖維支氣管鏡灌洗治療，合并ADV感染組患兒鏡下出現氣道黏膜糜爛、剝脫等嚴重病變比例較單純MPP組更高，與文獻報道［15］一致。另外，因為MPP合并ADV組CPIS分數明顯增高，重癥病例增多，所以需要氧療的病例比例明顯增加，本研究MPP合并ADV組近一半患兒需要氧療，其中2例患兒使用了NCPAP進行治療，與Gao等［14］文獻報道基本一致。黃浩等［16］對75例兒童重癥ADV肺炎的研究顯示，65例（87%）出現明顯呼吸困難，18例（24%）需要有創機械通氣。此外，國內外均有由ADV引起的重癥肺炎危重病例需要體外膜肺氧合治療的報道［17］。本研究中MPP合并ADV感染組發生呼吸困難的比例近50%，低于黃浩等［16］研究報道且無一例病例需要有創機械通氣，這可能與早期及時的氧療和NCPAP使用有關。當MPP患兒出現呼吸困難時，建議臨床醫生應注意合并ADV感染的可能性，及早進行氧療及對癥處理。

綜上所述，與單純MPP相比，MPP混合ADV感染兒童發熱持續時間及住院時間長，臨床表現更嚴重，治療需要氧療比例更高。