117例兒童脊髓性肌萎縮癥自然病史分析

楊贇瀅 袁萍 李梅 蔣莉 洪思琦

（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科發育重大疾病國家國際科技合作基地/認知發育與學習記憶障礙轉化醫學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是嬰幼兒時期最常見的致死性神經遺傳性疾病，是由位于5q11-13的運動神經元存活（survival motor neuron，SMN）基因突變所致，該病為常染色體隱性遺傳，人群發病率為1/6 000～1/10 000，人群攜帶率為1/40～1/60［1］。SMA以進行性運動功能下降為主要表現。近年來隨著基因修復、基因替代治療藥物的逐步應用，SMA傳統的發展軌跡正在被改變［2］。本研究擬對重慶及周邊地區SMA患兒的自然病史進行總結，為進一步開展SMA的綜合管理、基因治療及基因修飾治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2011年6月至2019年1月我院收治的117例SMA患兒資料。納入標準：（1）就診年齡≤18歲者；（2）SMN1基因異常者；（3）未接受基因修飾治療者；（4）完成隨訪者。排除標準：（1）臨床資料不完整者；（2）生存隨訪缺失者。所有患兒按照《脊髓性肌萎縮癥多學科管理專家共識》［3］的標準進行診斷及分型。

本研究已獲得重慶醫科大學附屬兒童醫院倫理委員會批準［（2020）年倫審（研）第（120）號］。

1.2 資料收集

收集SMA患兒的臨床資料：（1）流行病學及人口學資料；（2）臨床癥狀及體征；（3）SMN1基因檢測結果（采用實時熒光探針定量PCR法）；（4）門診或電話隨訪生存現狀，隨訪時間截至生命終點或2020年2月。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（IQR）］或中位數（范圍）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗并進行組間兩兩比較。計數資料采用例數或百分率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用Kaplan-Meier分析1型SMA患兒的生存狀態，生存率比較采用log-rank檢驗；采用Cox比例風險回歸模型分析影響1型SMA患兒生存狀態的因素。χ2分割法檢驗水準以P<0.0167為差異有統計學意義，其他檢驗水準以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現

117例SMA患兒中，1型62例（53.0%），2型45例（38.5%），3型10例（8.5%），男女比=1.4∶1，門診確診占69.2%（81/117），住院確診占30.8%（36/117）。患兒來自重慶41.9%（49/117）、四川35.9%（42/117）、貴州12.0%（14/117）、云南3.4%（4/117）及其他地區6.8%（8/117）。1型SMA起病、就診、確診年齡均早于2、3型SMA（P<0.05）。1型SMA就診時間窗（起病年齡至就診年齡）短于2、3型SMA（P<0.05）。各型性別構成比、確診時間窗（就診年齡至確診年齡）差異無統計學意義（P>0.05）。

85.5%（100/117）的SMA患兒因肌無力首次就診，14.5%（17/117）因肺炎首次就診，后者多見于1型SMA（P<0.05）。所有SMA患兒均有肌張力減低、腱反射消失、運動里程碑發育落后，其中1型SMA均不能獨坐，2型不能獨站，3型可獨走、隨年齡增長行走能力逐步下降。SMA患兒還可出現抬頭無力（47.9%，56/117）、脊柱側彎（35.7%，41/115）、下肢關節攣縮（29.1%，34/117）、進食費力（21.4%，25/117）、哭聲無力（18.8%，22/117）等。抬頭無力、哭聲無力、進食費力多見于1型SMA（P<0.05），2型SMA脊柱側彎和下肢關節攣縮發生率高于1型（P<0.05），見表1。

表1 117例SMA臨床資料的比較

2.2 SMN1基因檢測結果

117例SMA患兒均為SMN1基因純合缺失。7號外顯子純合缺失者68.4%（80/117），7、8號外顯子純合缺失者30.8%（36/117），8號外顯子純合缺失者0.8%（1/117）。SMN1基因缺失類型在各型SMA中的檢出率差異無統計學意義（χ2=1.742，P=1.000）。

2.3 預后

中位隨訪時間為20.5個月（范圍：3.0～50.7個月），隨訪期間死亡53例（45.3%），其中1型SMA 52例（98%，52/53），中位死亡年齡為6月齡（范圍：1月齡至6歲）；2型SMA死亡1例（2%，1/53），死亡年齡6歲；3型SMA無死亡病例。死亡原因均為重癥肺炎并發呼吸衰竭。隨訪過程中所有患兒均有運動能力倒退，7例2型SMA有一過性運動功能進步，中位發生年齡為41月齡（范圍：2歲3月齡至4歲7月齡）。至隨訪終點，所有2型SMA患兒均未能獨走，1例已不能獨坐；3型SMA患兒中1例已失去行走能力，9例有行走能力下降。

各型SMA 6年生存率差異有統計學意義（χ2=90.592，P<0.001），兩兩比較發現1型SMA 6年生存率低于2型SMA（χ2=75.315，P<0.001）和3型SMA（χ2=19.773，P<0.001），2型和3型SMA 6年生存率差異無統計學意義（χ2=0.304，P=0.581），見圖1。1型SMA患兒在生后6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年生存率分別為53%±6%、28%±6%、21%±5%、17%±5%、15%±5%、15%±5%、10%±5%，而2、3型SMA在生后6個月至5年各時間點均無死亡，生后6年生存率分別為96%±4%、100%±0%。

圖1 不同類型SMA患兒的Kaplan-Meier生存分析圖

2.4 1型SMA 6年生存率的危險因素

對62例1型SMA生存狀況進行Kaplan-Meier單因素分析，結果顯示，起病年齡≤3月齡、肺炎為首發癥狀、抬頭無力可影響1型SMA 6年生存率（P<0.05），見表2。

表2 62例1型SMA Kaplan-Meier單因素分析

表2 （續）

進一步行多因素Cox回歸分析，發現起病年齡≤3月齡、肺炎為首發癥狀、抬頭無力是影響1型SMA 6年生存率的危險因素（分別OR=1.976、2.594、8.522，P<0.05），其死亡風險更高，見表3。

表3 1型SMA患兒生存時間的多因素Cox回歸分析

3 討論

SMA是嬰幼兒時期最常見的致死性神經遺傳性疾病。SMN1基因的缺失使SMN蛋白合成減少、脊髓前角運動神經元受損，導致患兒的運動功能進行性下降，最終喪失運動功能。臨床上根據起病年齡及能夠實現的最大運動功能將其分為4型，兒童主要為1～3型［3］。

本研究中1型SMA就診時間窗明顯短于2、3型，與Cao等［4］報道一致，考慮為1型SMA起病更早、更重，更容易被早期識別及診治，2、3型SMA臨床表現不典型、進展相對緩慢，容易被延誤診斷。文獻報道SMA確診多在三級甲等醫院［4］，本研究中所有SMA均在我院確診，確診前曾輾轉于各基層醫院，因此提高基層醫生對SMA識別能力，對減少SMA誤診、漏診非常重要。

本研究中少數1型SMA患兒因肺炎首次就診，肺炎易反復且遷延不愈，最終確診為SMA。因此，當患兒反復發生遷延性肺炎，且四肢松軟、運動里程碑落后時，臨床應警惕SMA的可能。2型SMA較1型SMA更容易出現脊柱側彎、關節攣縮，宜早期進行骨科評估及干預［5］。文獻報道SMA還可累及心血管、消化、代謝、營養、發育等多個系統［6-7］。因此，對于SMA患兒臨床上應予以全面評估和系統管理。

SMN1基因檢測是診斷SMA的金標準［8］。本研究通過實時熒光探針定量PCR法行SMN1基因檢測，SMN1基因純合缺失率100%，7號（伴或不伴8號）外顯子純合缺失占99.1%，與王旻晉等［9］報道一致。既往報道中SMN1基因多以7號和8號外顯子純合缺失為主［10］，本研究中7號外顯子純合缺失最為常見，可能與地域差異及實驗室檢測技術有關。本研究中僅有1例8號外顯子純合缺失，該患兒為2月齡男性，以肌無力起病、進行性運動功能倒退，5月齡死亡，臨床經過符合1型SMA表現，李鴻等［11］有類似報道，但8號外顯子的致病性及作用機制尚不清楚。SMN2基因與SMN1基因同源，SMN2基因的拷貝數可能與SMA的嚴重程度呈負相關［12-14］，由于本研究為回顧性研究，限于當時經濟條件及實驗室技術，未能進行SMN2基因拷貝數檢測。

進一步分析發現，1型SMA患兒生后1年、2年、5年生存率僅為28%±6%、21%±5%、15%±5%，低于德國、美國、我國北方及香港地區的1年、2年、5年生存率（36.9%～50.0%、30.8%～40.0%、24.6%～29.3%）［15-18］，后者較高的生存率可能與家庭無創呼吸機的使用、腸內營養的支持有關［15］。本研究中所有SMA患兒均未接受基因修飾治療，地處經濟欠發達的西南地區，各型SMA患兒大多未能堅持規律隨訪及康復，且均無家庭呼吸機的使用，因此本研究中SMA的病死率更接近SMA的自然病死率。

本研究中1型SMA中位死亡年齡為7月齡，較國內外報道的8.0～13.5月齡［12，17，19］稍早。重癥肺炎、呼吸衰竭是主要的死亡原因。因此，加強呼吸道管理是SMA患兒管理的重要舉措，咳嗽輔助、肺部理療及無創呼吸通氣的使用可以有效提高SMA患兒的生活質量［20］。

本研究中少數2型SMA患兒有一過性的運動功能進步，其中位發生年齡為41月齡，至隨訪終點，所有SMA患兒均出現運動能力的倒退。Mercuri等［21］發現部分SMA患兒早期（<5歲）可出現一定程度的進步。Chabanon等［22］發現2、3型SMA患兒開始退步年齡在2歲、9歲。SMA的運動功能可呈非線性倒退，臨床診斷時應警惕，以免誤診。

綜上，SMA是一種嚴重的神經遺傳性疾病，危害著嬰幼兒生命及生存質量，對SMA早期識別、早期診斷、早期多學科綜合管理［23-25］，可一定程度上延長患兒的生存時間，改善患兒的生存質量。近年來基因治療領域取得了重大突破，目前已有基因修飾藥物Nusinersen、Risdiplam，基因治療藥物Zolgensma被美國食品藥品監督管理局批準上市［26］。研究表明以上藥物均可在一定程度上提高SMA患兒運動能力［27-30］，但以上藥物問世時間尚短，在真實世界的療效與安全性有待進一步評估。未來，我們期待更多的SMA患兒能受益于基因治療。