磁控減肥膠囊反應機理及結構研究

欒佳欣，李 筠，楊海馬，廖 專，張大偉，胡 興，劉 瑩，潘 駿

（1. 上海理工大學 光電信息與計算機工程學院 上海 200093；2. 海軍軍醫大學附屬長海醫院 上海 200433）

肥胖是一種復雜的代謝疾病，是許多疾病的危險因素。目前美國食品藥品監督管理局（FDA）將減重方式分為6類[1]：非手術治療、胃束帶術、迷走神經阻滯治療、胃排空治療、肥胖手術和胃內球囊擴張術。有關各種方式的優缺點，在后續的實踐中逐漸顯現。如鍛煉、節食等方式受多種因素制約難以長期堅持或合理控制范圍，甚至導致運動損傷、神經性厭食癥等；減肥藥物種類繁多，對于宣傳療效的安全性與真實性難以分辨；一些減肥手術術后恢復期可能較長，存在術后并發癥以及對人體的不可逆影響[2]。因此，通過胃內球囊（IGB）控制體重是一種具有潛力的減肥方式。IGB的減重原理目前主要有3個方面[3]：a. 通過占據一部分胃容積以減少食物攝入，同時增加進食后的飽腹感；b. 使胃體擴張引起迷走神經興奮，神經沖動傳導至大腦產生飽腹感；c. 減慢胃內食物排空速率，降低患者進食欲望。

目前已經商業化的胃內球囊中，多數產品的置入方式和排出方式是通過內窺鏡的手段，填充物主要為鹽水，少量產品使用空氣填充球囊[4]。經過FDA批準的一款球囊Orbera，通過內窺鏡的方式置入和移除，使用400～700 mL生理鹽水填充，推薦使用6個月。另一款經FDA批準的球囊Obalon通過口服置入、內窺鏡的方式移除，由一根導管連接，確定在胃中的位置后，通過導管充氣250 mL，隨后移除導管，推薦使用3～6個月。與之類似的是Elipse球囊[5]，膠囊連接著導管被吞下，從導管輸送進450～550 mL填充液之后撤去導管。不同的是4個月后球囊內可降解材料降解完畢，打開釋放閥使球囊排氣，隨后球囊可以從消化道自然排出。由此可見，常規的胃內球囊，因其填充物選用生理鹽水或空氣的緣故，使開發者不能舍棄導管連接球囊的設計，這就為患者的使用不可避免地造成了一些不便。因此，一些新型的胃內球囊轉而考慮在胃中實現充放氣，從而達到吞咽置入、自然外排的目的。

通過酸堿鹽反應產生二氧化碳是膠囊在體內實現充放氣的主要方式。Gorlewicz等[6]研究的膠囊內窺鏡通過使用碳酸氫鉀和檸檬酸溶液使腸道充氣，以便拍攝腸道圖像。反應的通道由兩個球形磁鐵來控制，在外部磁鐵作用下可以打開通道引發反應，產生二氧化碳。但由于該膠囊的用途與減重無關，氣體產生之后直接排入腸道中，結構中沒有關于氣體存儲的考慮。Kencana等[7]開發的用于治療肥胖的膠囊采用電機控制醋酸與碳酸氫鈉的反應，但膠囊模型的尺寸還需要進一步簡化和縮小。在2007年有關Ullorex球囊的研究已證實使用檸檬酸與碳酸氫鹽反應生成的二氧化碳作為填充氣體的安全性[8]。碳酸氫鈉顆粒被可降解材料包裹于球囊中，整個球囊被包裝成1.25 cm×4.30 cm的明膠膠囊；向其中注入檸檬酸溶液，吞服后膠囊外殼溶解并且氣囊充氣；球囊的塞子在胃酸環境下25～30 d可降解，降解使氣囊放氣，放氣結束后氣囊可以從消化道自然排出。測試結果顯示，參與者體重減少較少，可能與球囊留置時間短有關。

目前含有磁控結構的膠囊主要應用于各類膠囊內窺鏡，在疾病診斷領域具有突出的無創、安全簡便、無需麻醉等優點[9]。通過外部磁場控制膠囊，不僅方便驅動和控制膠囊在消化道中的運動位姿，同時也是許多研究者對膠囊定位的常用手段[10-11]。根據不同體外磁引導系統的需要，應用于胃腸道檢查的膠囊內窺鏡中的磁結構主要有磁鐵外殼、磁扭矩結構以及內置永磁鐵等方式[12]。除胃腸道檢查外，內窺鏡膠囊也被廣泛研究以實現各種功能，例如活檢、藥物輸送、肥胖治療、出血檢測等[13]。Simi等[14]設計的用于從胃腸道組織上提取活檢物的微型膠囊，其驅動與活檢鉗夾取的過程均通過外部磁場對內部磁扭轉彈簧產生作用來完成。Hoang等[13]設計的用于胃腸道病灶定位的染色膠囊，利用外部磁鐵控制內部電磁系統，引導膠囊姿態并控制染色針的工作狀態。

本文介紹了一種由外部磁場控制膠囊運動及其氣囊縮放的膠囊結構模型，旨在提供一種操作簡便、對人體無創的物理減肥方式。采用磁驅動的方案相比膠囊內部包含有源器件的方案更加安全，通過磁力控制膠囊內閥門開閉、試劑反應，從而控制膠囊在胃中完成充放氣，增加飽腹感并達到安全外排的目的。與Do等[15]設計的結構相比，所提出的膠囊在密封性方面更良好，通過在氣孔內側覆蓋透氣防水膜保證膠囊內部溶液不會滲入胃中。對于提出的膠囊控制方式，研究了其磁場控制原理，并進行了相應的電磁場仿真分析；通過化學實驗分析了反應物用量比和生成的氣體量，并驗證了該膠囊模型的密封性。

1 磁控減肥膠囊結構設計

1.1 磁控減肥膠囊的結構

本文設計的磁控減肥膠囊在使用過程中主要分為口服、充氣、放氣、排遺等4個階段。使用者口服后，在醫生指導下控制體外磁鐵對胃中膠囊進行充氣操作，氣囊膨脹狀態的持續時間需經過醫生確認。治療結束時，在醫生指導下通過體外磁鐵對胃內膠囊進行放氣操作，確認氣囊排氣完成后，膠囊恢復初始體積，可以從消化道排出體外。

磁控膠囊的完整結構如圖1所示，綠色的膠囊外殼包含有3個空間，由一根深灰色長軸連接，并能夠分隔酸和堿。在長軸兩端分別有一個內嵌有棕色磁鐵的閥門結構，通過磁閥帶動長軸的運動來控制酸堿鹽反應過程。紫色部分為待釋放的氣囊。閥門上內嵌的磁鐵軸向磁化，相對的兩端極性相反。膠囊兩端均有排氣孔，其內部由透氣防水膜覆蓋，以保證內部溶液不滲出。

圖1 磁控膠囊結構示意圖Fig.1 Schematic diagram of magnetic control capsule structure

關于磁控膠囊的詳細工作過程如下：

a. 常態下，正負極閥門相互吸引，酸室與鹽室不連通，如圖1所示。

b. 充氣過程中，在外部磁場作用下，正極閥門壓縮彈簧并沿長軸向外側移動至擋圈位置，此時正極閥門打開。通過凹形軸的部分與中間的酸液倉形成具有小孔的空隙，使倉室之間連通發生酸堿鹽反應，產生的氣體經右側氣孔進入到氣囊中使其充氣膨脹，如圖2所示。

圖2 膠囊充氣過程Fig.2 Capsule inflation process

c. 撤去外界磁力，正極閥門關閉，氣囊維持膨脹狀態。

d. 排氣過程中，在外部磁場作用下，負極通磁閥門打開，左端軸帶動負極閥門一起向外移動，彈簧被壓縮，右側閥門關閉。氣囊內的氣體依次經過右側氣孔、壓簧空隙、凹形軸面小孔、酸液倉、左閥門空隙、左側氣孔后排出膠囊。

1.2 磁控減肥膠囊的模型尺寸

有關膠囊內部部分結構尺寸如表1所示。

表1 膠囊部分結構尺寸Tab.1 Part of the capsule structure size

除上述膠囊初始狀態的尺寸數據外，由于胃正常的消化功能，膨脹狀態的膠囊可能會被推向腸道，因此需要考慮氣囊膨脹的體積。在正常情況下，人體胃部末端的幽門括約肌處于收縮狀態，直徑約為15 mm。當有食物通過幽門時，括約肌可以舒張幫助食物通過，可以達到（16±8）mm的直徑[16]，因此膠囊膨脹體積不應小于幽門直徑。同時，胃部寬度一般為250 mm，胃內容積約為0.1～4.0 L[17]，進食后可達到1 500～2 000 mL。出于為膠囊使用者的安全性和舒適度考慮，為了保證正常的營養攝入，同時膠囊體積膨脹以后也應給胃部留有一定的運動空間，以免對胃部造成損傷，膠囊體積將被控制在300 mL左右。假設氣囊膨脹狀態為球體，當氣囊體積為300 mL時，根據球體體積公式得到球體直徑約為83.1 mm，可以看到該尺寸能夠滿足氣囊停留在胃中的條件，即空腹時產生一定飽腹感的同時不占據過多體積阻礙營養攝入。

2 原 理

2.1 化學反應原理

磁控減肥膠囊使用充氣氣囊占據胃部一定的體積來治療肥胖，已經被證明是一種有效的方法[18]。雖然氣囊內的氣體不會直接接觸人體，但考慮到使用安全，用于制備該種氣體的反應物也需具備生物相容性。為了讓使用者感受到一定的飽腹感，反應物發生反應后必須產生足夠氣體量，使充氣氣球達到理想體積。本文選用了二氧化碳（CO2）作為充氣氣囊內的安全氣體，并通過酸堿鹽反應獲得。實驗中使用的酸堿鹽組合為一水合檸檬酸溶液與碳酸氫鈉粉末，其化學反應方程式為

在上述反應中水既作為生成物，也作為溶劑以解離離子，為反應發生提供介質。然而添加過量的水不僅不會增加產氣量，反而會占用囊體的有限空間。在化學反應進行的過程中，一定量反應物產生的氣體量會受到諸多因素的影響。本文通過不同溶液濃度進行實驗，以確定在膠囊內部初始體積較小的情況下能夠產生最多二氧化碳氣體量的反應物方案。

2.2 磁控原理與仿真分析

有關膠囊工作的磁力分為兩個部分，分別為內部磁閥之間的吸引力和外部磁場對其中一個磁閥的吸引力。根據Aziz等[19]的研究，通過使用氯化鈉與氯化鉀的混合溶液、水、空氣3種介質進行磁場衰減測試，其中前兩種液體用于模擬人體組織的電學特性，得到的3組實驗結果非常接近。研究表明，靜磁場在模擬的人體環境傳播過程中沒有衰減，因此在仿真場景中沒有考慮人體組織對磁場強度的影響。

由于靜磁場中不存在電流，因此對于磁場周圍的磁場分布可以通過應用?·B=0來解決，其中B為磁通密度。對于膠囊內部的兩個磁閥來說，它們之間的作用距離是固定的，其間的磁通密度B可以表示為

式中：μ0為真空磁導率；μr為釹的相對磁導率；Br為N52永磁體的剩磁；H為磁場強度。

磁鐵表面受到的磁力F可以通過麥克斯韋應力張量[20]計算，即；Pm=(B·H)/2是磁鐵所受磁

式中：壓力。

考慮將B分解為磁力線方向和與其垂直的方向，則B=(B,0,0)。磁鐵受力F通過麥克斯韋應力張量表示為

為了研究可能使用的外部磁鐵對膠囊內磁閥的影響，本文使用COMSOL Multiphysics 5.5軟件進行有限元仿真模擬。仿真中使用的磁鐵參數參考了磁性最強的釹鐵硼永磁體（NdFeB / N52），該類磁鐵剩磁Br范圍為1.42～1.47 T，仿真中剩磁選用了上限即1.47 T，相對磁導率μr被設置為1.05，所有磁鐵均沿x軸向磁化，各向同性。

首先對無外部磁場存在下的膠囊內部磁鐵情況進行模擬，如圖3所示。使用了兩個半徑為4 mm、厚度為3 mm的圓柱體磁鐵分別對兩個不規則形狀磁閥進行替代，距離為16 mm，得到其間相互作用力約為0.071 N。

圖3 兩磁閥間磁通密度Fig. 3 Flux density between two magnetic valves

由于打開磁閥的磁場作用力應明顯大于磁閥間相互作用力，因此選擇能夠產生10倍相互作用力的外部磁體進行模擬，以此作為選取外部磁體的參考。將半徑為200 mm的球體體積作為外部圓柱體磁鐵的固定體積，即0.033 51 m3。設圓柱體半徑為r，高度為h，內外磁鐵間距為d，當r=150 mm，d=100 mm時，磁鐵周圍磁通密度示意圖如圖4所示。

對外部磁鐵使用不同橫縱比的情況進行仿真，分別對r=100，125，150，175，200 mm和d=50，75，100，125，150 mm的情況進行參數化掃描得到電磁力F大小如表2所示。將所得的電磁力數據繪制成二維圖表如圖5（a）所示，并將其中F在0.6～0.8 N之間的區域劃分出來如圖5（b）所示。

表2 外部磁體對工作磁閥產生的吸引力Tab.2 Attraction of the external magnet to the working magnetic valve

圖5 由磁力繪制的二維圖表Fig.5 Two-dimensional diagram based on magnetic force

根據圖5（b）可以得到電磁力在0.6 ～0.8 N之間的圓柱形外部磁鐵半徑大致集中在0.13 ～0.18 m之間。因此，上述所得范圍可供實際工作中選擇外部磁鐵尺寸進行參考，并假設外部磁鐵與膠囊磁鐵工作距離在100 mm以內。

3 實驗與結果分析

根據上文所描述的設計方案及原理，使用COMSOL軟件對磁閥受力進行分析，設計化學反應方案，最終通過3D打印技術制作出了磁控膠囊的模型；并通過酸堿鹽反應實驗，檢驗膠囊模型的性能。具體流程如圖6所示。

圖6 磁控膠囊模型設計模擬過程Fig. 6 Simulation process of magnetic control capsule model design

3.1 酸堿鹽反應實驗

首先進行酸堿鹽制氣反應，確定化學藥品大致用量及氣體大致生成量。實驗選用了1.5 g碳酸氫鈉和1.5 g檸檬酸作為反應物，與20 mL水進行混合反應。由于二氧化碳在水中溶解度很小，實驗使用排水法對產生的二氧化碳氣體進行收集。觀察到反應在10 min之內基本完成，原錐形瓶中存有320 mL水，反應結束時剩余90 mL水，即得到230 mL二氧化碳氣體。

經過酸堿鹽制氣實驗以后，根據膠囊容積及膨脹體積需要的氣體量，設計實驗探究所需藥品用量及其與氣體生成量和氣體生成速率的關系。一般商用膠囊體積不超過3 mL，因此，本實驗選用2 mL作為實驗反應物與水的總體積，并控制其不變。由于常溫下無水檸檬酸粉末的溶解度為145 g，即其飽和溶液質量分數約為59.2%，因此，本實驗中使用的一水合檸檬酸溶液的最大質量分數為61.3%，并且選擇質量分數為50%，42.9%的檸檬酸溶液作為對比參考，保持了反應物的用量比。實驗中化學藥品的用量如表3所示。

表3 化學藥品用量表Tab.3 Chemical dosage table

實驗開始時，將攪拌均勻的檸檬酸溶液倒入裝有堿粉的試管中并立即塞緊橡膠塞，以一定的頻率搖晃該試管模擬真人的呼吸狀態，同時使酸堿充分混合，產生的氣體通過橡膠管進入窄口瓶中，推動窄口瓶中的水通過長導管進入量杯。在600 s內，每30 s對量筒讀取一次讀數。根據液體體積隨時間的變化情況，繪制液體收集速率圖，即氣體產出速率圖。

3.2 實驗結果分析

按照表3的藥品用量進行實驗，在600 s的時間段內，每組實驗需記錄共計20次讀數，得到二氧化碳氣體體積V在該600 s內的變化曲線如圖7所示，其中4條曲線按照序號分別對應4個實驗。

圖7 二氧化碳生成量隨時間變化曲線Fig.7 Curve of CO2 production over time

由表3與圖7得到的數據可以看出，反應物總體積不變時，酸溶液的質量分數不同對產生的氣體量和反應速率均有影響。實驗生成氣體的速率隨反應時間的增加而減小，在500 s以后反應生成氣體的量變化趨勢較為平緩。在溶解度內酸的質量分數越高，反應速率越快。實驗表明一水合檸檬酸飽和溶液與足量碳酸氫鈉粉末能夠得到最多的二氧化碳氣體，其反應速率最快，是實驗中反應的最佳配比。因此，本文最終選擇了質量分數為61.3%的檸檬酸溶液與足量碳酸氫鈉粉末在磁控膠囊中混合產生二氧化碳氣體的方案。

實驗中使用藥品量相同的實驗組，得到的CO2氣體量并不完全相等。分析可能導致這種情況的原因是，實驗中反應物的質量是通過化學反應方程式計算出的理論數值，在稱量過程或轉移過程中可能存在少量誤差，導致實際參與反應的兩組反應物質量不完全相等。

按照圖6所示的操作流程對膠囊模型性能進行評估，使用乳膠氣球包裹內含小磁鐵的樹脂膠囊模型，填充化學藥品進行膠囊充放氣實驗。結果顯示，膠囊模型可以實現充放氣過程，且充放氣效果均明顯。整個過程中沒有發生漏液滲液的現象，顯示膠囊模型密閉性良好。

4 結 論

減肥膠囊作為一種新型的物理減肥方式，可以有效地方便肥胖人群在時間、飲食、運動等多方面進行體重控制。本文針對提出的磁控充放氣減肥膠囊，探討了膠囊充放氣過程的化學反應原理與方案，詳細描述了膠囊的結構設計；結合3D打印技術，制作實驗模型，并通過磁力仿真與化學反應實驗驗證了方案的可行性，對減肥膠囊的設計具有一定的參考意義。關于后續的工作可以考慮以下幾個方面：a. 對膠囊內磁閥結構進行優化。由于磁鐵材質本身性脆易碎，為保證磁閥多次開合后不損壞，還需要進行實驗驗證。b. 有關膠囊所附氣囊材料的實驗。目前膠囊模型在使用乳膠氣球的情況下效果良好，但乳膠材料不耐腐蝕，在胃酸環境中還需要使用更加耐腐蝕且安全的材料。由于大部分被用作胃內球囊且具有生物相容性的材料如聚氨酯、硅膠等雖具備一定的彈性，但不具備類似氣球材料的超彈性，因此安全可靠的氣囊材料還需進一步研究。c. 對膠囊進行體內實驗?？紤]到胃的不規則形狀以及胃內復雜的物理環境，膠囊的充放氣過程還需體內實驗進一步驗證。