高利教授治療線粒體腦肌病思路探討

肖 康，曹毓佳，聶玉婷，曲 淼

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mt DNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)異常所導致的線粒體功能異常的多系統疾病[1]。主要表現為運動后即感覺疲憊無力，休息后可明顯減輕。該病通常累及多個系統，臨床表現較為多樣，如癲癇、精神行為障礙、肢體癱瘓、肌陣攣、共濟失調、聽力障礙、運動不耐受及周圍神經病等。目前報道的線粒體腦肌病亞型包括線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes，MELAS)、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF)等數十種。初診時易誤診為腦梗死、腦腫瘤、中樞神經系統感染疾病等，一般認為早期發現與積極治療有助于病人預后。迄今為止，ME的發病機制尚不明確，臨床可通過簡化的線粒體疾病標準(MDC)將線粒體疾病與其他多系統疾病區分開來，以輔助進行早期診斷[2]。有研究將血清乳酸異常增高作為臨床診斷標準之一，但是決定性診斷仍為肌肉活檢及基因檢測[3]。目前，主要采用改善能量代謝、抗氧化劑、清除自由基、促進能量代謝等對癥治療，并認為早期治療可改善預后[4]。盡管部分病人癥狀可緩解，但仍有部分病人癥狀反復發作。在此基礎上，高利教授基于多年臨床經驗，采用中西醫結合治療的方法治療1例線粒體腦肌病病人并取得良好療效。

1 辨證論治

中醫古籍中并無ME及相關病名的記載，現代研究中多因其肌陣攣和意識障礙等癥狀，將其歸為中醫“癇病”范疇。ME臨床表現多樣，MERRF發病時突然意識喪失，甚至撲倒，強直抽搐，醒后如常人。基于長期臨床觀察及治療，高利教授認為本病病機為肝腎不足，濕熱內蘊，以神機失用為本，風火痰瘀致病為標。本虛邪實，正氣不足，升降失司，濕熱內生，煎熬陰精為痰，痰熱挾驚，發為本病、

1.1 肝與ME 《素問·通評虛實論》有云：“癲疾厥狂，久逆之所生也”，諸邪從陽化火而風動，再者腎虧于下，無法制肝，肝陽上亢，而致虛風內擾，風動則肢體抽搐，可伴見皮膚麻木[6]。同時肝性調達，與情志相關，肝失疏泄，加之痰、熱、瘀等病理產物，氣機不暢，則見情志失調。

1.2 腎與ME 本病與先天稟賦不足密切相關，如《素問·大奇論》云：“人生而有癲疾者……此得之在母腹中”，恐則精卻，母體精氣耗傷損及胎兒，故先天失養而損及腎。《素問·靈蘭秘典論》：“腎者，作強之官，伎巧出焉”，腎藏精，主骨髓，故而腎氣足者，精盈髓足，精神健旺，精巧敏捷，同時筋骨強勁有力，腎虧精虛，則見腰酸骨弱，精神疲乏，動作遲緩。癇病病人或因先天不足，腎中精氣不充，難以化生充養腦竅，故而神機失用；或因后天久病不愈，情志耗傷，諸虛勞損；或因跌仆撞擊所致外傷，損及腦竅，均可導致癇病[5]。

1.3 毒與ME 《金匱要略心典》：“毒者，邪氣蘊結不解之謂”，毒邪可指內生病理產物，日久化毒，成為使人體臟腑受累的致病因素。《醫宗入門》認為癲癇“本痰熱挾驚”，先后天互促互助，先天不足，損及后天，則見脾失健運。正氣虧損則氣化無力，痰盛于內，阻塞督脈，腎中元氣上榮被阻，則腦髓失養，同時痰蔽心竅，阻礙氣機，影響心神功能，亦可發為癇病，伴見認知障礙。同時，本病亦可見血瘀，如《血證論》所云：“一切不治之證，終以不善祛瘀之故”，瘀血與痰濁膠結而使氣血瘀滯，發為本病。

1.4 分期論治 ME不同時期可表現出不同癥狀，體現了中醫證候隨病程演變的特點。本例病人發作期主要癥狀為肢體抽搐、意識喪失，以邪實為主；緩解期主要癥狀為乏力納差，以正虛為主。發作期與緩解期交替出現，與月經相關。發作期以邪實為主，可表現為意識喪失，肢體強直抽搐。治療時根據病人體質及相關癥狀，以祛邪為主要治則。《醫宗入門》認為癲癇治宜“調中補北瀉東南”“宜寒藥清心、降火、化痰為主”，肝風內動，天麻平肝息風，路路通、威靈仙祛風活絡；肝火內盛，肝陽上擾，予白芍、鉤藤等清肝平肝；熱盛者，酌加黃芩等寒涼之品；濕盛者，予澤蘭、佩蘭芳香化濕，利水消腫。緩解期正氣虧虛較為明顯，緩則致其本，責之先天不足，病人常表現為乏力，納差，雖無精神及肢體癥狀，而毒邪猶存，用藥亦需斟酌。肝腎陰虛，予生地、天冬、麥冬等滋補肝腎；脾失健運，予焦三仙、陳皮理氣健脾，使后天得養以滋先天；若見血瘀熱盛，可酌加黃芩、丹皮清熱瀉火、活血涼血。根據病情病程及病人體質，辨證用藥，扶其所虛，固護其本，隨癥治之。

2 典型病例

病人，女，39歲。1年前月經期間出現全頭部疼痛，伴視物不清，無發熱及嘔吐，就診當地醫院。頭顱MRI示：左側枕部異常信號，腰穿腦脊液檢查自述正常，按腦梗死治療，癥狀完全緩解后出院。既往血糖偏高1年，血糖控制尚可，自述青霉素過敏。否認相關家族遺傳病史。

4個月前再次于月經期間出現全頭痛，視物不清，惡心嘔吐胃內容物，隨后出現左側肢體抽搐痙攣，繼而意識不清，持續2～3 min，后癥狀自行緩解，共發作2次，再次入住當地醫院，頭顱MRI示：右側枕部異常信號，予抗癲癇治療無效，繼予鎮靜、氣管插管、呼吸機輔助呼吸治療，病情緩解后出院，口服丙戊酸鈉控制癲癇。

40 d前行經期間發作，表現為意識喪失，口吐白沫，四肢抽搐(從左側開始)，頭部偏向左側，雙眼向上凝視，發作間期意識無恢復，當地醫院檢查頭顱MRI：右側枕頂、胼胝體、雙側小腦多發異常信號；腦電圖：前額葉見尖波、尖慢波連續發作，給予丙戊酸鈉、卡馬西平抗癲癇，維生素營養神經、抗自由基，丁苯肽改善循環、保護線粒體等治療，癥狀改善，具體病因未查明。11 d前病人行經期間再次發作，出現意識喪失、肢體抽搐、小便失禁2次，伴視物不清，遂轉入重癥監護室治療，住院期間完善腦電圖、肌電圖、肌肉活檢等檢查，予苯巴比妥鈉、左乙拉西坦抗癲癇，丁苯肽改善循環，左卡尼丁、輔酶Q10改善能量代謝，維生素B1、甲鈷胺營養神經，二甲雙胍、阿卡波糖降糖，并予化痰、抗感染等對癥處理，病人病情緩解。

因“間斷頭痛、視物不清1年，發作性肢體抽搐4月余”于2016年10月28日就診于首都醫科大學宣武醫院。入院查體：血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識清楚，構音不清，聲音嘶啞，高級皮層功能正常，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反應靈敏，雙眼水平細小眼震，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，四肢腱反射減弱，雙下肢病理征陰性；共濟檢查穩準，頸軟無抵抗。

輔助檢查：2016年10月17日，動態腦電圖檢查結果顯示，異常腦電圖，尖波、慢波多；血乳酸2.7 mmol/L。2016年10月18日頭顱MR平掃+彌散+增強顯示，腦內多發異常信號。2016年10月25日左肱二頭肌肌肉活檢結果顯示，線粒體代謝異常；肌電圖結果顯示，四肢輕度周圍神經損害(感覺、運動纖維均受累)；腦脊液檢查大致正常。詳見圖1。

圖1 左肱二頭肌肌肉活檢：線粒體代謝異常

入院后西醫診斷為線粒體腦病、癲癇持續狀態、線粒體肌病。予血栓通改善循環，依達拉奉抗自由基，左卡尼丁、維生素煙酸肌醇酯改善能量代謝，二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖，苯巴比妥鈉、左乙拉西坦抗癲癇治療，病人于重癥監護室癲癇仍發作2次，持續時間短(1～2 min)，考慮癲癇癥狀有所緩解，但尚不滿意。遂采取中西醫結合治療。

病人中年女性，神疲乏力，陣發肢體抽搐，腹脹納差，惡心欲吐，舌淡有齒痕，苔白膩，顏面中部可見濕瘀斑，脈沉弱略滑。在四診合參的基礎上，中醫辨證為先天不足，脾虛濕蘊，為腎虛痰濕證，考慮病人神倦乏力，納谷不香，食入欲吐，予院內制劑健胃醒脾方健脾和胃。方以木香、白術健脾益氣，海螵蛸、浙貝母清熱散結，雞內金健胃消食。在應用現代醫學治療手段的同時，充分發揮中醫藥優勢。

1周后病人食欲較前改善，無頭痛、嘔吐、發熱及咳嗽，意識不清未復發，仍視物不清，訴口周、肢端麻木，處方：菟絲子10 g，桑寄生15 g，路路通15 g，威靈仙15 g，天麻10 g，焦山楂10 g，焦神曲10 g，焦麥芽10 g，焦檳榔10 g，陳皮10 g，澤蘭10 g，佩蘭10 g，黃芩15 g，丹皮10 g。7劑，水煎400 mL，每次200 mL，早晚各1次。

經過西藥結合中醫藥辨證論治等綜合干預，2周后病人口周指端麻木緩解，肢體抽搐、意識不清未再發作，無視物不清。顏面中部濕瘀斑明顯消退，食欲改善，睡眠、二便正常，查體神清語利，定向力尚可，無明顯眼震，四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射減弱，共濟檢查穩準，血乳酸2.0 mmol/L，較前降低。

3 討 論

本例病人以陣發意識喪失伴肢體抽搐為主要癥狀。動態腦電圖示異常腦電圖，尖波、慢波多，入院血乳酸2.7 mmol/L，左肱二頭肌肌肉活檢示線粒體代謝異常，很可能為ME中的MERRF亞型。ME癲癇發作的控制具有一定挑戰性，尤其是肌陣攣發作，常進展為難治性癲癇，中西醫結合治療該病體現出一定的優勢[7]。高利教授結合中醫辨證論治分析認為當屬中醫“癇病”范疇，與先天稟賦不足密切相關，臟腑功能不調而內生痰熱，氣機不暢，升降失司，故而累及神明，神明失用而見情志失調。而正虛與邪實互為因果，故以脾腎不足為本，濕熱內蘊為標。本例病人為中年女性，神疲乏力，脾腎陰虛，故見納差不欲飲食；腎精不實，水不涵木，肝風內擾，則見陣發肢體抽搐。女子月經以腎精氣血為物質基礎，本例病人素體腎虛，月經期有虛虛之弊，故常于月經期發作。舌淡有齒痕，苔白膩，脈沉弱略滑，四診合參，辨證為先天不足，脾虛濕蘊，為腎虛痰濕證，治宜補益脾腎、健脾利濕。處方予本院制劑健胃醒脾方補益脾腎、健脾利濕。后根據病人病情及癥狀變化，調整方藥，予菟絲子、桑寄生補肝腎，通經絡；路路通、威靈仙祛風活絡、利水通經；天麻平肝息風止痙；焦三仙、陳皮消積化滯、理氣健脾；澤蘭、佩蘭芳香化濕、利水消腫；黃芩、丹皮清熱瀉火、活血涼血。此外，現代藥理學研究證明，天麻水提取物、醇提取物均能使小鼠自發性活動明顯減少，縮短實驗性癲癇的發作時間，并可控制和調整免疫系統[8]。丹皮具有解熱作用，可抑制小鼠扭體反應及鼠尾壓痛反應，大劑量丹皮酚作用部位在中腦網狀結構和丘腦，可使小鼠翻正反射消失，能明顯對抗驚厥反應[9]。綜合本例，脾腎同治，起到了健脾滲濕、補腎填精、化濕和中、舒筋活絡的作用，體現出傳統中藥治療與現代醫學相結合的優勢。

經治療，病人意識障礙及肢體痙攣抽搐未再發作，視物不清亦基本消失，血乳酸水平下降。其中乳酸是反映細胞缺氧程度和組織灌注的良好指標，在線粒體腦肌病中，乳酸水平既是診斷標準之一，又有作為生物標記物預測病人預后的潛在價值[10]。在治療中乳酸水平的降低十分重要，部分線粒體腦肌病病人最終死于乳酸酸中毒[11]。乳酸處于產生和清除的平衡當中，中醫認為這是正邪平衡的結果，而正虛邪實均可以導致乳酸水平升高。這也符合本病本虛標實的病機特點。一般認為，乳酸為內毒，又和痰、瘀相關，本例在益腎健脾除濕治療后，乳酸水平下降，顏面濕瘀斑消退，收效較為滿意[12]。本病屬于線粒體代謝異常引起的多系統疾病，可同時侵犯中樞神經系統，過去認為本病較為罕見，但隨著肌肉活檢、超微結構觀察等一系列生化檢查的普及，ME的檢出率有所提高[13]。然而，目前尚無針對性的西醫治療手段，既往臨床研究證明通過中藥治療治療效果顯著[14]。然如《素問·長刺節論》有云：“病初發歲一發，不治月一發，不治月四五發”，本病遷延難愈，易反復發作。

高利教授認為癇病的病機轉化決定于正氣的盛衰，發病初期，主由痰瘀阻竅，肝經風火內動，或痰火熾盛，以實證為主。病程日淺，正氣尚足而易恢復；若病程日久，正氣耗損，先后天受累，加以痰瘀膠固，病性表現為虛實交雜，治宜緩圖。本例病人通過中西醫聯合治療的方法，從補腎健脾化痰的角度治療，取得了良好的療效，為臨床此類少見病提供了新的診療思路。