氟尿嘧啶化療行血藥濃度監測對結直腸癌化療效果、毒性作用及預后的預測價值

王 平，王 越，劉學娟，王少紅

結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤[1]。氟尿嘧啶為結直腸癌化療的主要藥物，但由于病理特征、藥物相互作用不同，藥物在患者體內吸收、分布、代謝、排泄存在差異，藥代動力學并不一致[2]。文獻報道，由于個體之間藥代動力學不同可致氟尿嘧啶血藥濃度個體差異最高達100倍，從而引起治療效果和毒性作用的不同[3]。本研究探討了經氟尿嘧啶化療的結直腸癌血藥濃度監測對化療療效、毒性作用及預后生存的預測價值，為臨床提高結直腸癌患者化療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018年1月在本院治療的結直腸癌為研究對象。納入標準：均經影像學檢查、術后病理檢查確診為結直腸癌[4]；納入前2周內未行相關抗炎藥物及放、化療等輔助治療；無甲狀腺功能亢進或減退，無嚴重感染，無彌漫性血管內凝血,無肝素治療。排除標準：同期使用其他治療方案者；合并全身其他器官惡性腫瘤者；心肺肝腎功能不全者；造血功能異常者；對治療藥物過敏者；因非結直腸癌死亡者及隨訪期間失訪者。根據納入、排除標準，共納入224例，化療方案均為以氟尿嘧啶為主的FOLFOX6方案[由奧沙利鉑(OXA)、亞葉酸鈣(CF)和氟尿嘧啶組成]。氟尿嘧啶的靶向受試者工作特征曲線下面積(AUC)范圍為2.29～40.36 mg/L。根據氟尿嘧啶血藥濃度分為A組(低于靶向范圍，≤20.3 mg/L)133例，B組(靶向范圍，20.3～30.4 mg/L)63例，C組(高于靶向范圍，>30.4 mg/L)28例。3組性別、年齡、病理分期、病程、原發腫瘤位置比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 納入者均給予FOLFOX6方案：氟尿嘧啶(山東鳳凰制藥股份有限公司；國藥準字：H20051312)400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后2400 mg持續微量泵入46 h；CF(北京雙鷺藥業股份有限公司；國藥準字：H20043776)400 mg/m2第1天，靜脈滴注；OXA(揚子江藥業集團有限公司；國藥準字：H20103275)85 mg/m2靜脈滴注，第1天；每2周重復。3組均治療2個月。每例靜脈滴注18～24 h，于清晨6:00～8:00抽取靜脈血5 ml，應用上海MYCARE公司氟尿嘧啶試劑盒檢測氟尿嘧啶血藥濃度并計算AUC，檢測方法為納米增強免疫比濁法。

1.3觀察指標

1.3.1臨床特征：收集患者病歷資料，包括組織學類型、轉移類型、術前癌胚抗原(CEA)、淋巴結轉移、轉移器官數目、是否出現遠處轉移等。采用免疫組織化學法檢測表皮生長因子受體(EGFR)表達。

1.3.2療效評估：所有患者于治療3個周期后行第1次評價，并于4周后進行療效確認，以后每3個周期評價1次，直至疾病進展或患者不可耐受。采用實體腫瘤的RECIST 標準1.1版[5]評估：完全緩解(CR)為影像學檢查示腫瘤病灶不可見，并且1個月后復查結果不變；部分緩解(PR)為化療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%；病情穩定(SD)為基線病灶長徑總和縮小但未達PR或增加但未達病情進展(PD)；PD為化療后，基線腫瘤病灶長徑之和增加≥20%，甚至出現新病灶。

1.3.3毒性作用評估：依據美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0(NCI-CTC)[6]進行評價分級，分為1～4級，1級為毒性作用最輕，4級為毒性作用最高，出現4級毒性作用時，停止治療。

1.3.4預后：采用門診隨訪和電話隨訪相結合的方式對納入者進行為期3年的隨訪，隨訪截止時間2021年1月，了解預后情況。

2 結果

2.1不同血藥濃度氟尿嘧啶與結直腸癌患者臨床病理特征的關系 氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌患者組織學類型、轉移類型、是否有遠處轉移無關(P>0.05)；與術前CEA水平、淋巴結轉移、EGFR、轉移器官數目有關(P<0.01)。見表1。

表1 氟尿嘧啶不同血藥濃度與結直腸癌患者臨床病理特征的關系[例(%)]

2.2化療效果比較 A組SD顯著高于B、C組，PR顯著低于B、C組(P<0.01)；但B組與C組化療效果比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組結直腸癌化療效果比較[例(%)]

2.3毒性作用比較 A組2級、3級毒性作用發生率低于B、C組，B組3級毒性作用發生率低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 3組結直腸癌毒性作用比較[例(%)]

2.4預后比較 A組預后生存95例(71.43%)，死亡38例(28.57%)；B組預后生存56例(88.89%)，死亡7例(11.11%)；C組預后生存22例(78.57%)，死亡6例(21.43%)。B組預后生存率高于A、C組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5不同氟尿嘧啶血藥濃度結直腸癌生存時間比較 3組中位生存時間分別為：A組(25.67±1.37)個月、B組(34.98±2.14)個月、C組(36.79±3.37)個月。A組中位生存時間短于B、C組(P<0.01)。見圖1。

圖1 不同氟尿嘧啶血藥濃度結直腸癌患者預后生存曲線比較氟尿嘧啶血藥濃度分別為A組≤20.3 mg/L，B組20.3～30.4 mg/L，C組>30.4 mg/L

3 討論

氟尿嘧啶為主的FOLFOX6方案為治療結直腸癌患者的一線用藥方案，臨床最常用的劑量用法是根據患者體表面積計算氟尿嘧啶劑量，但按體表面積給藥可能會導致部分患者給藥不足，治療反應不理想，甚至有部分患者因給藥過量，毒性作用發生率較高[7]。有學者報道，氟尿嘧啶血藥濃度監測對評估晚期胃癌、結直腸癌化療效果具有重要價值[8]，而其在結直腸癌患者化療后預后生存的預測效果研究較少。

本研究中，結直腸癌患者輸注氟尿嘧啶后，血藥濃度范圍為2.29～40.36 mg/L，可見不同的個體之間藥代動力學差異較大，若使結直腸癌患者均達到相同的靶向濃度范圍，不同個體之間的用藥差異同樣較大。本研究結果顯示，A組133例(59.38%)、B組63例(28.13%)、C組28例(12.50%)，與Pstras等[9]報道結果相一致。本研究發現氟尿嘧啶血藥濃度與術前CEA水平、淋巴結轉移、EGFR、轉移器官數目有關。Miazgowski等[10]報道，CEA≥5 ng/ml的患者，約50%氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向及高于靶向范圍內，本研究進一步證實了這一觀點。文獻報道，無淋巴結轉移的患者氟尿嘧啶血藥濃度多位于靶向范圍內；有淋巴結轉移的患者氟尿嘧啶血藥濃度多高于靶向范圍[11]。本研究結果顯示，80.95%無淋巴結轉移患者的氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，有78.57%的淋巴結轉移的患者氟尿嘧啶血藥濃度高于靶向范圍。目前，關于EGFR表達與結直腸癌患者氟尿嘧啶血藥濃度靶向范圍的相關研究較少[12]，尚未有明確定論。本研究結果顯示，EGFR陽性患者氟尿嘧啶血藥濃度多低于靶向范圍，EGFR陰性的患者氟尿嘧啶血藥濃度多位于靶向范圍內。提示EGFR陽性可能影響結直腸癌氟尿嘧啶代謝。本研究結果顯示，轉移器官數目為1個者有87.30% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，而轉移器官數目≥2個者僅有12.70% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，提示轉移器官數目≤1個者預后較好，與既往文獻報道結果一致[13]。

本研究結果顯示，A組1級毒性作用發生率為84.21%，C組3級毒性作用發生率為64.29%，表明患者進行化療后，隨著氟尿嘧啶血藥濃度的增高，毒性作用也會增加。進一步分析3組預后，B組預后生存率高于A、C組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，A組中位生存時間較B組和C組更短，可見氟尿嘧啶血藥濃度范圍與患者生存期有相關性。

綜上所述，氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌患者化療效果、毒性作用、預后相關。提示臨床可對行化療的結直腸癌患者加強血藥濃度監測，盡早發現不在靶向范圍的患者，并調整藥物劑量，以減輕毒性作用。