沙庫巴曲纈沙坦鈉治療急性心肌梗死后心力衰竭效果觀察

張楊春，符金娟，蔡 琳

(四川省成都市第三人民醫院心內科，四川 成都 610000)

在急性心肌梗死發生后，無論是ST段抬高型心肌梗死還是非ST段抬高型心肌梗死患者，住院期間的心力衰竭發生率分別為13.6%和14.8%，1年后心力衰竭發生率分別為23.4%和25.4%，心肌梗死患者一旦進展為心力衰竭，其死亡風險增加1.5倍，因此，阻止或延緩心肌梗死進展為心力衰竭尤為重要[1]。沙庫巴曲纈沙坦鈉[2](諾欣妥)是首個腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素受體結合而成的藥物，一方面,通過增強利鈉肽系統起到改善心肌重塑、利尿排鈉作用；另一方面，通過纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統，達到減輕心臟負荷，舒張血管等作用，延緩或逆轉心室重構。研究顯示，諾欣妥能顯著降低慢性心力衰竭患者的病死率和住院率，但其對急性心肌梗死后心力衰竭患者治療效果不明[3]。本研究就此問題，比較貝那普利、沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死患者介入治療后心力衰竭的效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月—2020年8月四川省成都市第三人民醫院心內科收治的急性心肌梗死行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者86例。納入標準：①所有患者均為急性心肌梗死；②急性心肌梗死行PCI后，住院期間行心臟彩色超聲提示射血分數(ejection fraction，EF)<50%；③術后有心功能不全表現，N末端B型利鈉肽原(N-terminalpro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)>300 μg/L。排除標準：①急性心肌梗死未行PCI治療；②急性心肌梗死行PCI治療后，住院期間行心臟彩色超聲提示EF≥50%；③腎功能不全及嚴重肝功能不全患者；④有藥物使用禁忌證者，不能耐受藥物者。據臨床治療方法不同分為對照組(貝那普利)和觀察組(諾欣妥)，每組43例。2組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2方法 2組患者入院后均予以阿司匹林腸溶片及氯吡格雷片抗血小板凝集、克賽抗凝、阿托伐他汀調脂、倍他樂克緩釋片降低心肌氧耗損、硝酸酯制劑等。

對照組術后予以貝那普利(北京諾華有限公司；規格10用mg；批準文號H2000029)10 mg,早晨口服1次。觀察組術后予以沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥,Novartis Pharma Schweiz AG；規格100 mg；批準文號J20190002)50 mg,2次/d，據患者耐受情況，每2～4周調整劑量，直到靶劑量200 mg，2次/d。

1.3觀察指標 ①采用飛利浦IE elite心臟彩色超聲診斷儀，治療前和治療3個月后測定左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDD)及左心室射血分數(left ventricular eject fraction，LVEF)，每搏輸出量(stroke volume，SV)等；②血清學生物炎癥因子變化，治療前和治療3個月后采集空腹靜脈血5 mL，分離血清，-70 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法測定血清超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)，采用電化學發光法測定NT-proBNP；③藥物不良反應,包括高鉀血癥、低血壓及腎功能變化等，低血壓是指血壓低于90/60 mmHg,高鉀指血鉀>5.5 mmol/L，腎功能不全指肌酐>110 μmol/L；④預后及轉歸,再發心肌梗死、心力衰竭再住院率、發作室性心動過速或頻發室性期前收縮、心源性死亡；⑤治療3個月后進行6 min步行實驗。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組心臟彩色超聲指標比較 治療前，2組LVESV、LVEDD、LVEF、SV差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組LVESV、LVEDD低于治療前，LVEF、SV高于治療前，觀察組LVESV、LVEDD低于對照組，LVEF、SV高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組心臟彩色超聲指標比較

2.22組血清炎癥因子及NT-proBNP水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平低于治療前，觀察組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清學標志物和NT-proBNP水平比較

2.32組不良反應發生率比較 隨訪3個月，觀察組發生低血壓1例(2.3%)、腎功能不全2例(4.6%)，對照組發生低血壓2例(4.6%)、腎功能不全3例(6.9%)。2組低血壓、腎功能不全不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.345、0.212，P=0.557、0.645)。

2.42組預后轉歸及6 min步行實驗比較 2組再發心肌梗死、室性心動過速/頻發室性期前收縮、心源性猝死差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組心力衰竭再住院率低于對照組，6 min步行實驗長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組預后轉歸及6 min步行實驗比較

3 討 論

急性心肌梗死由于冠狀動脈內血栓的阻塞，心肌細胞缺血缺氧,進一步發生壞死，從而導致心肌功能障礙。即便接受介入治療，仍有30%患者出現心臟重構(心室重構是6個月時LVEDD較基線≥20%)，心臟重構是發展為心肌梗死后心力衰竭的重要病理基礎[4]，需要對所有引起心力衰竭的危險因素進行良好管理，包括冠狀動脈缺血、心律失常、血壓監測、血糖控制、血脂達標等[5]。心肌缺血后，其心肌細胞和細胞外基質由于心肌缺血而發生損傷、能量缺失、神經體液失衡、纖溶系統激活、IL-6等細胞因子表達引起免疫及炎癥反應，從而導致左心室重塑。心肌梗死由于冠狀動脈介入治療后，盡管區域和整體左心室功能自發恢復，但左心室重塑仍會發生，并且在較大的面積心肌梗死中尤為明顯。心肌梗死后慢性心力衰竭，需要綜合干預，全面管理，“金三角”治療方案是心力衰竭的預防與治療的主力[6]。但是，即使 “金三角”使用率近90%，難治心力衰竭患者1年內死亡、心力衰竭再住院風險仍近20%[7]。除了RAAS和交感系統，利鈉肽系統在左心室重構中也發揮著重要作用[8]。而沙庫巴曲纈沙坦，除抑制RAAS外，還抑制利鈉肽系統，擴張血管，降低交感神經活性，發揮著利鈉、利尿等作用，從而達到抑制心肌細胞肥大增生及心室重構纖維化。Langenickel等[9]研究發現，與ACEI 相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低心力衰竭患者心血管死亡風險、心力衰竭住院風險、全因死亡風險，顯著改善癥狀與生活質量。本研究亦證實在心肌梗死心力衰竭患者中，對比貝那普利，沙庫巴曲纈沙坦改善左心室心功能更加明顯，增加患者活動耐量，而不增加其不良反應及心血管事件，因此，在標準有優化藥物治療基礎上，早期使用沙庫巴曲纈沙坦可能使急性心肌梗死后心力衰竭患者獲益更大。

血漿NT-proBNP水平由于心肌損傷而引起心室壓力增加。但是，對其許多心力衰竭以外的疾病(如感染、炎癥性肺部疾病、癌癥等)也會導致其升高。NT-proBNP已被證實可預測心力衰竭患者的不良預后[10]。盡管有活性BNP在心力衰竭發作期間對心臟產生保護作用，但BNP或NT-proBNP的循環水平反映不穩定血液動力學及神經激素激活[11]。體內缺乏有活性BNP可促進心力衰竭的發作[12]，而使用重組BNP或腦啡肽酶抑制劑可增強BNP的效果有助于改善及預防心力衰竭發作[13]。本研究隨訪3個月，觀察組NT-proBNP水平下降更為明顯，活動耐量改善。

心力衰竭發生時是一種全身性炎癥反應綜合征[14]，隨著疾病的進展，心力衰竭患者循環中的炎癥生物標志物水平升高[15]。心力衰竭患者的全身性炎癥可能由組織灌注不足和神經激素激活引起，Buckley等[16]研究表明，促炎狀態可能有助于心力衰竭的發生和發展，這種炎癥狀態不僅影響心肌本身功能，還會導致其他器官和組織功能障礙，從而帶來心力衰竭患者其他方面的并發癥，包括惡病質和貧血[15]。心力衰竭患者hs-CRP、IL-6水平升高[17]，并隨著心力衰竭失代償而增加，可能導致更不好的結局。升高的hs-CRP、IL-6水平反映了心力衰竭中的炎癥和免疫失調[18]，并與缺血性心臟病心功能惡化和活動耐量下降密切有關[19-20]。本研究結果顯示，如果在心肌梗死后心力衰竭早期使用沙庫巴曲/纈沙坦治療，3個月后hs-CRP、IL-6水平降低。既往研究證實，在使用沙庫巴曲纈沙坦治療后，全身炎癥反應也會減輕[21-22]。然而，尚無臨床實踐中對此進行評估，因此，早期應用沙庫巴曲纈沙坦抑制炎癥反應有利于改善心力衰竭患者預后。

綜上所述，急性心肌梗死后心力衰竭患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦療效更佳，在抗炎、改善左心室重塑等方面更具優勢，同時不增加不良反應及心血管事件發生率。但需注意的是，本研究納入例數較少，可能研究結果存在誤差，故其療效及預后還需要進一步論證。