沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合粉塵螨滴劑舌下免疫治療塵螨過敏性哮喘的臨床效果

鄭 芳，卞相麗，李妙晨，吳志敏

(上海市第六人民醫(yī)院東院兒科，上海 200000)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)作為當(dāng)今世界范圍內(nèi)兒童群體中極為常見的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑作為主要臨床特征。相關(guān)研究顯示，近年來世界范圍內(nèi)兒童哮喘的發(fā)病率已經(jīng)高于成年群體，且呈逐年上升趨勢(shì)，給兒童群體的身心健康及其家庭經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重影響[1]。除遺傳因素與促發(fā)因素以外，變應(yīng)原也是引發(fā)兒童哮喘的主要原因，而塵螨則是其中引發(fā)兒童變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘的主要過敏原之一。研究顯示，塵螨已經(jīng)成為誘發(fā)患者哮喘及增加其患癥嚴(yán)重程度的重要因素之一[2]。基于此，加強(qiáng)對(duì)塵螨過敏性哮喘患兒的治療研究，對(duì)于提升塵螨過敏性哮喘疾病治療的臨床效果、保障哮喘患兒的身心健康具有非常積極的作用。特異性治療與非特異性治療是當(dāng)前臨床針對(duì)塵螨過敏患兒常用的方案。多項(xiàng)研究顯示，沙美特羅替卡松氣霧劑在哮喘患兒的治療中具有積極的臨床療效；同時(shí)，舌下含服粉塵螨滴劑治療也已成為哮喘患兒特異性免疫治療的重要方案之一[3-4]。因此，現(xiàn)將聯(lián)合應(yīng)用沙美特羅替卡松氣霧劑與舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療方案，研究其對(duì)塵螨過敏性哮喘患兒的治療效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2018年12月我院門診收治的塵螨過敏性哮喘患兒85例作為研究對(duì)象，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。觀察組43例，男性23例，女性20例，平均年齡(7.2±1.2)歲，平均病程(13.2±3.5)個(gè)月；對(duì)照組42例，男性22例，女性20例，平均年齡(7.4±1.2)歲，平均病程(13.4±3.4)個(gè)月。2組患兒治療前基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒診斷結(jié)果均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南》(2020版)中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患兒皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果顯示其屋塵螨、粉塵螨血清特異性免疫球蛋白(specific immunoglobulin,SIg)E均為2級(jí)或以上；③患兒病情診斷結(jié)果均為非急性哮喘，發(fā)作時(shí)分級(jí)為輕度或中度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重臟器功能障礙、嚴(yán)重先天性臟器疾病；②身體檢查結(jié)果顯示其合并有嚴(yán)重的免疫學(xué)疾病及慢性炎癥疾??；③對(duì)本研究中所用藥物存在過敏性反應(yīng)或者無法堅(jiān)持完成所有規(guī)定療程的患兒；④此前治療中服用β2受體阻滯劑患兒或者哮喘病情不穩(wěn)定患兒。

本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且與患兒家屬簽署知情同意書。

1.3治療方法 對(duì)照組患兒?jiǎn)为?dú)予以沙美特羅替卡松氣霧劑(Laboratoire Glaxo Smith Kline生產(chǎn)，批號(hào)：H20140382，規(guī)格：25 μg/60撳)吸入治療：用藥劑量結(jié)合患兒實(shí)際病情設(shè)計(jì)為50 μg/100 μg，持續(xù)3個(gè)月后根據(jù)患兒病情改善情況逐漸降低用藥劑量，直至病情緩解后停藥。后期，若患兒病情再次發(fā)作，可重復(fù)用藥并根據(jù)其實(shí)際病情調(diào)整藥物劑量。

觀察組患兒在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上予以舌下免疫治療，使用粉塵螨滴劑1～4號(hào)(浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012，規(guī)格：2 mL/1瓶)作為治療藥物進(jìn)行舌下含服治療。患兒治療前3周用藥劑量為粉塵螨滴劑1號(hào)1 mg/L、粉塵螨滴劑2號(hào)10 mg/L、粉塵螨滴劑3號(hào)100 mg/L，這一治療階段，每周星期一至星期日分別按照1、2、3、4、6、8、10滴的順序逐漸增加用藥劑量。待第4周，使用粉塵螨滴劑4號(hào)333 mg/L(3次/d)進(jìn)行維持治療。粉塵螨滴劑治療時(shí)，每次舌下含服1～2 min，并叮囑患兒每次用藥結(jié)束后15 min內(nèi)不得飲水說話。治療期間若患兒出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作情況，則暫停用藥直至哮喘病情穩(wěn)定后，觀察無異常可依照當(dāng)前流程繼續(xù)接受治療，若哮喘再次急性發(fā)作則排除本研究。

1.4觀察指標(biāo) 2組患兒均持續(xù)治療3個(gè)月，并在治療后接受為期1年的隨訪觀察。(1)近期療效[6]，①顯效：患兒治療結(jié)束后咳嗽喘息等臨床癥狀已完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果顯示第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比≥80%，隨訪1年內(nèi)未復(fù)發(fā)；②有效：患兒治療結(jié)束后咳嗽喘息等臨床癥狀的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度相較治療前有明顯改善，隨訪1年后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果顯示其第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比為50%～79%；③無效：患兒治療結(jié)束后咳嗽喘息等臨床癥狀的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度相較治療前無改善，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果顯示其第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比<50%。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)血清檢測(cè)：使用熒光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患兒治療前后血清塵螨SIgE、SIgG4指標(biāo)變化，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)患兒治療前后血清白細(xì)胞介素12(interleukin-12，IL-12)、IL-13指標(biāo)變化。(3)癥狀評(píng)價(jià)：依照對(duì)哮喘癥狀的日間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與夜間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)方法[7]對(duì)2組患兒治療前后哮喘癥狀的病情發(fā)展進(jìn)行評(píng)價(jià)，見表1。(4)不良反應(yīng)：觀察2組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 哮喘癥狀的日間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與夜間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 觀察組治療總有效率為93.02%明顯高于對(duì)照組的76.19%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2血清檢測(cè) 2組治療前血清塵螨SIgE、SIgG4，以及血清IL-12、IL-13水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒血清塵螨SIgG4、血清IL-12水平改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清檢測(cè)結(jié)果比較

2.3癥狀評(píng)價(jià) 治療前兩組患兒哮喘日間癥狀、夜間癥狀評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但治療后觀察組患兒哮喘日間癥狀及夜間癥狀評(píng)分均較對(duì)照組低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒癥狀評(píng)價(jià)結(jié)果比較

2.4不良反應(yīng) 治療期間兩組患兒均存在輕微程度的咽喉疼痛，其中觀察組4例(9.30%)，對(duì)照組3例(7.14%)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.131，P=0.717)。2組患兒經(jīng)過對(duì)癥護(hù)理后疼痛癥狀有效緩解，未影響到本次研究的治療進(jìn)程。

3 討 論

2000—2010年間我國(guó)城市范圍內(nèi)兒童過敏性哮喘的發(fā)病率已經(jīng)由以往的1.97%增長(zhǎng)至3.02%[8]。在此情況下，加強(qiáng)對(duì)過敏性哮喘患兒的治療研究已經(jīng)成為社會(huì)各界都積極關(guān)注的話題。然而由于種種原因，當(dāng)前醫(yī)療領(lǐng)域針對(duì)哮喘疾病的治療仍然缺乏特效方案，只能依靠長(zhǎng)期、規(guī)范、有效的方案來控制過敏性哮喘患兒的病情發(fā)展，達(dá)到改善癥狀程度，降低發(fā)作頻率直至不再發(fā)作的目的。其中，塵螨過敏性哮喘是一種由塵螨過敏原引發(fā)的哮喘，是過敏性哮喘中最為常見的一種類型。兒童成長(zhǎng)階段其成長(zhǎng)環(huán)境中對(duì)于屋塵螨的敏感反應(yīng)直接影響著哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展，因此應(yīng)當(dāng)適時(shí)加強(qiáng)對(duì)過敏癥狀的治療干預(yù)[9]。舌下免疫與皮下免疫均是針對(duì)塵螨過敏性哮喘患兒的常見治療方法，但研究結(jié)果顯示相較于皮下免疫治療，舌下免疫方案在治療進(jìn)程中患兒免疫應(yīng)答反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間更早[10]。本研究選擇在常規(guī)沙美特羅替卡松氣霧劑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用粉塵螨滴劑作為舌下免疫治療藥物，以此觀察和總結(jié)特異性治療方案與非特異性治療方案在塵螨過敏性哮喘患兒治療中的聯(lián)合應(yīng)用效果。

本研究中所用沙美特羅替卡松氣霧劑在塵螨過敏性哮喘患兒治療中的應(yīng)用效果已經(jīng)得到廣泛的研究證實(shí)，在此不再贅述。粉塵螨滴劑作為一種特異性免疫治療類藥物，其在塵螨過敏性哮喘患兒治療中的應(yīng)用能夠幫助患兒產(chǎn)生具有特異性的阻斷抗體以及免疫耐受反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到有效降低患兒過敏反應(yīng)發(fā)生頻率的目的。這也是本研究選擇粉塵螨滴劑作為舌下免疫治療藥物的主要原因。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，粉塵螨滴劑治療塵螨過敏性哮喘時(shí)能有效調(diào)節(jié)患兒免疫功能，對(duì)患兒的治療效果具有積極作用[11]。本研究結(jié)果也證明，采用沙美特羅替卡松氣霧劑與粉塵螨滴劑舌下免疫聯(lián)合治療方案，對(duì)于塵螨過敏性哮喘患兒的臨床治療效果更為顯著、積極。

然而，需要注意的是，雖然粉塵螨滴劑舌下免疫治療方案在塵螨過敏性哮喘患兒中的應(yīng)用效果已經(jīng)得到廣泛的研究證實(shí)[12-13]，但粉塵螨滴劑舌下免疫治療方案本身的治療機(jī)制仍然缺乏明確的研究總結(jié)。因此本研究特針對(duì)2組患兒的血清塵螨SIgE、SIgG4指標(biāo)與血清IL-12、IL-13指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比。其中血清塵螨SIg4、SIgG4是反映患兒對(duì)塵螨變應(yīng)原抗過敏反應(yīng)的主要指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果中觀察組患兒治療后血清塵螨SIgE與對(duì)照組患兒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的特異性免疫治療持續(xù)時(shí)間一般為3～6年[15]，因此考慮其可能是由于患兒體內(nèi)抗原特異性T淋巴細(xì)胞構(gòu)象改變后，導(dǎo)致對(duì)抗體產(chǎn)生的變化需要較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展才能體現(xiàn)，亦或者是本研究中所用藥物劑量不足以完成抗體型別的轉(zhuǎn)換要求。而觀察組患兒血清塵螨SIgG4指標(biāo)水平在治療后明顯高于對(duì)照組，說明聯(lián)合治療方案能夠有效提升塵螨過敏性哮喘患兒的SIgG4水平，使其能更早地發(fā)揮自身活性與親和性能，從而更早地在血液中捕獲相應(yīng)的變應(yīng)原并以此發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，阻斷肥大細(xì)胞與塵螨特異性IgE的結(jié)合，由此達(dá)到降低患兒氣道炎性介質(zhì)釋放濃度、抑制氣道炎性反應(yīng)發(fā)生的治療目的。

血清IL-12、IL-13指標(biāo)是反映人體Th1/Th2細(xì)胞功能的重要指標(biāo)。其中IL-12能有效促進(jìn)人體內(nèi)的Th0細(xì)胞逐漸向Th1細(xì)胞分化，從而降低人體氣道的高反應(yīng)性狀態(tài)，而IL-13則是人體Th2細(xì)胞中的多功能細(xì)胞因子，能有效促進(jìn)人體IgE的合成水平并誘導(dǎo)人體氣道高反應(yīng)性狀態(tài)的發(fā)生。本研究中，觀察組患兒治療后血清IL-12水平相較對(duì)照組患兒明顯增長(zhǎng)，說明在患兒體內(nèi)血清IL-12水平升高的情況下其Th1/Th2細(xì)胞平衡狀態(tài)得到有效改善，氣道高反應(yīng)性得到有效調(diào)節(jié)。但患兒體內(nèi)血清IL-13指標(biāo)治療后相較對(duì)照組無明顯變化，猜測(cè)可能是由于本研究觀察時(shí)間較短，使得塵螨過敏性哮喘患兒治療后血清IL-13指標(biāo)水平的長(zhǎng)期變化未能得到全面觀察。亦有可能是即使接受舌下免疫治療，塵螨過敏性哮喘患兒的血清IL-13指標(biāo)水平也不會(huì)發(fā)生明顯變化。

綜上所述，塵螨過敏性哮喘患兒接受沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合粉塵螨滴劑舌下免疫治療，對(duì)改善患兒氣道炎癥、免疫失衡及哮喘癥狀均有明顯效果，具有積極的臨床價(jià)值。