英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病肛瘺手術患者的臨床研究

古誠 張林

克羅恩病屬于一種慢性炎癥疾病，病因復雜暫不明確，高發人群多為青年男性[1]。肛瘺由肛門直腸周圍的膿腫破潰引發，常見癥狀有周期性反復流膿、局部腫脹、硬結瘙癢等；臨床一般采取手術引流，但手術操作難度大，且難以愈合[2]。目前臨床多采用硫唑嘌呤治療克羅恩病肛瘺，其屬于一類免疫抑制劑，能有效降低克羅恩病患者術后復發率，但是單一使用對克羅恩病肛瘺手術患者的治療效果不顯著[3]。英夫利昔單抗是一類腫瘤壞死因子抑制劑，常被應用于強直性脊柱炎和潰瘍性結腸炎中，本研究思路是采用二者聯合治療的手段，彌補硫唑嘌呤單一治療的不足[4]。本研究旨在探究英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病肛瘺手術患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月-2020年2月本院進行醫治的62例克羅恩病肛瘺手術患者，納入標準：（1）符合文獻[5]《肛瘺診治中國專家共識（2020版）》中的相關診斷標準；（2）經術前局部檢查與盆腔核磁共振成像診斷確診；（3）行保留肛門括約肌掛線引流術。排除標準：（1）患有腸道惡性腫瘤；（2）凝血功能障礙；（3）合并心、肝、腎臟等器官功能不全；（4）近期使用免疫抑制劑。按隨機數字表法劃分為對照組（31例）和觀察組（31例）。對照組男22例，女9例；年齡20～45歲，平均（24.42±3.01）歲；發病時間3～22 d，平均（10.71±2.13）d；合并肛周病變24例；簡單分型[6]：單純型13例，復雜型18例；以瘺管和括約肌關系（Parks）分型[7]：括約肌間型10例，經括約肌型16例，括約肌上型5例；病變累及范圍：回結腸15例，結腸9例，回腸7例。觀察組男19例，女12例；年齡22～46歲，平均（27.31±4.11）歲；發病時間4～21 d，平均（8.43±2.14）d；合并肛周病變21例；簡單分型：單純型12例，復雜型19例；Parks分型：括約肌間型8例，經括約肌型17例，括約肌上型6例；病變累及范圍：回結腸13例，結腸10例，回腸8例。患者知情研究并簽署同意書。本研究經院內醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

兩組均進行保留肛門括約肌的虛實結合掛線手術，術后常規使用抗生素。對照組于術后給予硫唑嘌呤片（天方藥業有限公司，國藥準字H41020362，規格：50 mg）口服，2.5 mg/（kg·次），1次/d。觀察組使用英夫利昔單抗（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20000426，規格：100 mg/支）靜脈滴注，術后第1天及術后2、6、14周，均2.5 mg/（kg·次），1次/d，術后14周后口服硫唑嘌呤片，2.5 mg/（kg·次），1次/d。兩組均以10周為1個周期，共治療4個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效。療效判斷標準參照文獻[8]《克羅恩病外科治療的臨床實踐指南》，有效：治療后克羅恩病活動指數（CDAI）下降>70分[9]；緩解：CDAI<150分；復發：CDAI升高>70分。總有效率=有效率+緩解率。（2）免疫功能指標：兩組治療前后患者空腹時分別采靜脈血約3 ml，采用FACS Clibur型流式細胞儀對外周血CD4+、CD8+予以測定，并計算CD4+/CD8+。（3）炎性因子水平。采集的靜脈血以8 000 r/min離心12 min取上清，采用酶聯合免疫吸附檢測血清白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-12（IL-12）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后觀察組臨床總有效率（90.32%）較對照組（67.74%）高（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 免疫功能

治療后兩組外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平均低于治療前，且觀察組低于對照組；外周血CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能指標水平比較 （±s）

表2 兩組免疫功能指標水平比較 （±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=31） 46.71±2.15 43.15±3.14* 34.75±2.18 37.46±4.19* 1.29±0.27 1.13±0.21*觀察組（n=31） 46.72±2.11 40.05±2.07* 34.76±2.15 41.26±2.42* 1.30±0.25 1.02±0.19*t值 0.018 4.589 0.018 4.373 0.151 2.163 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 CD4+（%）

2.3 炎性因子

治療后兩組血清IL-12和TNF-α水平均低于治療前，觀察組低于對照組；血清IL-10水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

表3 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

*與本組治療前相比，P<0.05。

IL-12TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=31） 65.97±9.74 91.26±7.08* 117.81±29.44 94.91±15.79* 31.17±5.26 21.41±2.33*觀察組（n=31） 66.47±8.19 111.34±13.18* 128.55±27.09 71.15±8.74* 28.23±3.13 13.75±2.24*t值 0.219 7.473 1.495 7.330 2.674 13.195 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 IL-10

3 討論

克羅恩病是一種對人體影響較大的疾病，目前其具體發病原因無法明確定義，臨床診斷較為困難，且若不及時采取治療，隨時會危及患者生命[10]。肛瘺是克羅恩病常見的肛周病變，屬于腸道一種特異的炎癥性疾病，約25%的克羅恩患者存在瘺管，外科治療以手術為主[11]。硫唑嘌呤是巰嘌呤的衍生物，經口服后可迅速、完全地被腸道吸收，轉化為具有免疫抑制作用的硫次黃嘌呤核苷酸，阻止抗原敏感淋巴轉化為母細胞，但副作用發生率高低不一，且單一使用對克羅恩肛瘺手術患者的治療效果不顯著[12]。

英夫利昔單抗屬于一種抗腫瘤壞死因子的人鼠嵌合的單克隆抗體，可通過拮抗TNF-α活性，抑制免疫細胞的直接細胞毒性并誘導T細胞凋亡，從而有利于修復腸黏膜屏障，抑制腸道炎癥反應，改善患者身體功能[13]。張峰睿等[14]研究證明，硫唑嘌呤能抑制腸壁免疫反應。本研究結果顯示，治療后觀察組外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平低于對照組，且臨床總有效率、外周血CD8+水平高于對照組，表明英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤能有效調節患者的免疫功能，效果顯著。克羅恩病肛瘺的引發、惡化和機體炎性因子水平變化密切相關，IL-10水平升高可降低抗原呈遞作用，抑制炎性因子的合成、激活和釋放，減輕患者腸道炎癥，使得腸道微環境得到改善，利于病情恢復；IL-12由激活的炎性細胞產生，通過誘導免疫細胞反應，破壞腸道屏障功能，其水平升高促進患者產生腸道炎癥反應，進而引發副結核分枝桿菌感染感染造成肛周病變；TNF-α由活化的單核-巨噬細胞及其他細胞生成，通過損傷腸道細胞，使機體處于高應激狀態，延長免疫炎性反應鏈，水平升高使病情惡化[15]。英夫利昔可與TNF-α結合形成穩定的復合物，終止腫瘤因子的活化和信號傳導，降低血清TNF-α和IL-12水平，提高IL-10表達，改善患者腸道微環境，保障腸道屏障功能，發揮抑制炎癥反應和避免感染的作用，同時可有效調節患者的免疫功能情況[16]。由上述研究結果可知，相較于對照組，治療后觀察組患者血清IL-12和TNF-α水平降低，血清IL-10水平升高，提示英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤可降低機體炎性因子水平，緩解炎癥反應。

綜上，英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤可有效調節克羅恩病肛瘺手術患者的免疫功能，同時抑制體內炎癥發生，且臨床效果顯著，值得應用推廣。