血清HIF-1α及維生素D與腎性貧血的相關性分析

吳婉誼

(廣東省第二人民醫院廣東省應急醫院腎內科，廣東 廣州 510317)

0 引言

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的常見并發癥之一，患病率高達40%-60%。慢性腎病晚期腎臟組織往往遭到破壞，處于微炎癥狀態，促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足、葉酸及尿蛋白不足、鐵代謝紊亂等問題，均可導致貧血現象的出現[1-3]。腎性的貧血出現往往加速腎功能不全的進展，且對心血管事件有獨立影響。貧血程度越重對病死率的影響也越大，嚴重影響患者的生存質量[4-6]。通過對紅細胞的生成過程進行研究，發現轉錄因子中，低氧誘導因子-1α(HIF-1α)發揮了重要作用[7]。慢性腎臟病患者被證實維生素D水平與腎性貧血患病率和嚴重程度之間有重要關聯[8-9]。因此本研究選取廣東省第二人民醫院腎內科收治的慢性腎病患者200名，探討慢性腎病患者血清HIF-1α及25-羥維生素D3水平與腎性貧血的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組病例選自2019年9月至2020年12月期間收住我院腎內科的200例慢性腎炎患者，按納入標準篩選出200名。根據是否合并貧血將其分為對照組與貧血組，每組100人。兩組患者一般資料(見表1)差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究同所有患者簽署了知情同意書，通過醫院倫理委員會審批。

表1 患者基本情況

納入標準：①符合慢性腎臟病的診斷；②能定期復查相應實驗室指標；③貧血組：符合貧血的診斷。

排除標準：①血液系統疾病、鐵攝入不足等導致的貧血患者；②心腦血管疾病患者；③同期伴有感染、腫瘤疾病者；④有精神疾病者或意識不清，不能配合完成實驗者。

1.2 方法

囑患者空腹，采集靜脈血3-5mL，待室溫下自然凝固10-20min后，1500-3000r/min離心20min，上將清液處理好置于-80℃冰箱中備用。選用酶聯免疫吸附法測定各組HIF-1α及25-羥維生素D3水平。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 血清HIF-1α、25-羥維生素D3水平

貧血組血清HIF-1α表達水平高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；貧血組血清25-羥維生素D3水平低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者血清HIF-1α、25-羥維生素D3水平比較(±s)

表2 兩組患者血清HIF-1α、25-羥維生素D3水平比較(±s)

注：a：P＜0.05，差異有統計學意義。

組別 例數 HIF-1α(pg/mL) 25-羥維生素D3(nmol/L)對照組100 14.47±6.50 34.5±1.7貧血組100 29.22±10.06a 14.8±1.5a

2.2 HIF-1α、25-羥維生素D3與慢性腎病貧血程度的相關性分析

Pearson相關分析顯示，血清HIF-1α、25-羥維生素D3水平與慢性腎病貧血程度呈正相關(P＜0.05)。

3 討論

腎性貧血是慢性腎病患者群體中常見的伴隨癥狀。隨著腎病癥狀的增加及腎功能下降，患者機體長期處于微炎癥狀態，不僅對心血管系統造成嚴重危害，還會通過多種途徑抑制EPO的生成，EPO的減少，引起機體紅細胞的存活、分化及成熟障礙，降低鐵的吸收與利用，增加鐵的消耗等等，以上因素均導致貧血的出現，進一步加速腎衰竭的進程[10]。臨床上發現，有一部分患者在CKD早期就出現貧血，同時伴有EPO水平的降低[11]。有研究證實，導致慢性腎臟病患者死亡率倍增的重要因素之一就是腎性貧血，貧血的嚴重程度和死亡率有重要關聯[12-13]。EPO可刺激骨髓和脾臟中的有核紅細胞分泌一種名為Erythroferrone (ERFE)的糖蛋白激素，可作用于肝臟，利用Erythroferrone-鐵調素軸為樞紐的鐵穩態調節機制，增加鐵的吸收和動員儲存鐵，加速新的紅細胞生成。

以往常采用補充鐵劑聯合重組人紅細胞生成素(recombinant human rythropoietinr，HuEPO)的方法，有一定效果，但是緩解微炎癥狀態的效果有限。CKD患者的炎癥狀態、EPO 的缺乏以及鐵劑的補充促使肝臟合成鐵調素增加，多種炎癥因子和活性維生素D缺乏也促使肝臟合成鐵調素，反而降低了鐵的吸收利用[14]。

低氧誘導因子在微炎癥和貧血的產生中扮演著重要角色。HIF-1α通過調控EPO相關通路[15-16]，促進紅系細胞的增殖及成熟；促進血紅蛋白生成；抑制鐵調素表達，釋放體內儲存鐵，提升鐵的吸收利用；還可以參與免疫調節，降低微炎癥因子的表達，改善微炎癥狀態[17-18]。當CKD患者存在慢性炎癥狀態時，出現成骨蛋白激活表達，多是因為許多促炎因子如NF-KB、IL-6由T淋巴細胞和巨噬細胞大量釋放。另外吲哚基硫酸鹽等毒素也起到重要作用。骨細胞能夠產生纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)，該因子發揮減少維生素D分泌的效果，刺激炎癥因子產物升高[19]。

25-羥維生素D3可以抑制細胞炎癥因子的合成和釋放，起到一定程度的腎功能保護作用。它在人體內的代謝不受其他微量元素影響，是反映機體維生素D營養狀況的金指標[20]。研究發現，慢性腎病患者中普遍存在維生素D水平降低現象，且 25-羥維生素D3與腎性貧血患病率和嚴重程度之間存在密切相關性[21-23]。25-羥維生素D3通過調節機體鈣、磷、激素、因子的水平來影響腎性貧血的發生發展[24-26]。維生素D對紅細胞前體細胞有調控作用，其水平降低時，EPO降低，也可以引起CKD患者發生貧血[27]。

腎臟多處組織存在維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，是維生素D作用的重要靶器官。維生素D與VDR結合可調節靶蛋白合成、誘導細胞分化，起到保護腎臟的作用[28-29]，25-羥維生素D3缺乏會導致腎組織損害[30]。臨床應用口服HIF穩定劑來增加HIF的表達，刺激機體生成內源性EPO生成，能起到一部分糾正貧血的效果，但其安全性仍需進一步研究。

綜上所述，血清HIF-1α和25-羥維生素D3水平與腎性貧血發病中有重要意義，通過檢測HIF-1α和25-羥維生素D3水平有助于CKD病人臨床病情評估，也可對進一步的治療方案的設計提供思路。