四種給藥方案治療細菌性陰道炎的臨床隨機對照研究

尹曉，葉新，付園園，李敏宇

(1.泉州市婦幼保健院，福建 泉州 362000；2.泉州市人民醫院，福建 泉州 362000；3.泉州市第一醫院，福建 泉州362000；4.福建醫科大學附屬第二醫院，福建 泉州 362000)

0 引言

細菌性陰道炎(BV)是一種由陰道加德納菌和一些厭氧菌的混合感染，導致陰道內微生態平衡失調，引起的陰道分泌物增多，白帶有魚腥臭味及外陰瘙癢灼熱的綜合征[1]。本病可間接接觸傳播，也可通過性接觸傳染，在性關系混亂的人群中發病率較高。常見并發癥有婦科宮頸炎、盆腔炎，也常與滴蟲性陰道炎同時發生。在妊娠期細菌性陰道病可引起不良圍產期結局，如絨毛膜羊膜炎、羊水感染、胎膜早破、早產及剖宮產后或陰道產后子宮內膜感染等[1-2]。甲硝唑、替硝唑和硝呋太爾制霉素都是常用陰道抗感染藥物，本研究探討甲硝維參陰道膨脹栓與其他3類抗感染藥物治療細菌性陰道炎的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究于2016年4月至2017年4月開展，選擇4個研究醫院，入組320例細菌性陰道病患者。Ⅰ組80例，平均年齡(34.7±4.7)歲，治 療 前 病 程(4.8±1.2)月，白 日 瘙 癢 評 分(2.6±0.4)分，加德納菌感染54例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染16例，支原體感染10例，復發感染患者27例。Ⅱ組80例，平均年齡(36.2±6.4)歲，治療前病程(5.1±1.6)個月，白日瘙癢評分(2.4±0.7)分，加德納菌感染59例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染14例，支原體感染7例，復發感染患者25例。Ⅲ組80例，平均年齡(33.1±7.4)歲，治療前病程(6.2±2.3)個月，白日瘙癢評分(2.7±0.3)分，加德納菌感染55例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染16例，支原體感染9例，復發感染患者29例。Ⅳ組80例，平均年齡(36.2±6.5)歲，治療前病程(5.8±1.7)個月，白日瘙癢評分(2.6±0.6)分，加德納菌感染53例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染19例，支原體感染8例，復發感染患者22例。四組比較病情嚴重程度、年齡、病程等基線資料差異均無統計學意義(P＞0.05)。本研究細菌性診斷標準參照《細菌性陰道病診治指南》[3]。4項臨床特征中至少3項陽性即診斷BV，(1)線索細胞陽性(即線索細胞數量＞20%陰道上皮細胞總量)；(2)胺試驗陽性；(3)陰道分泌物pH值＞4.5；(4)陰道分泌物呈均質、稀薄、灰白色；其中線索細胞陽性為必備條件。入選標準：(1)符合診斷標準；(2)年齡＞25歲，小于70歲；(3)有性生活歷史；(4)合并白日瘙癢，瘙癢評分超過2分；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并精神疾病；(2)依從性差，不配合用藥于評價；(3)合并糖尿病；(4)老年性陰道炎，需給予雌激素補充；(5)長期(＞3個月)應用激素；(6)3個月內參加其他臨床試驗或經過陰道的婦科手術；(7)合并有重大疾病(腫瘤、肝腎疾病等)；(8)癲癇患者。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫院倫理委員會批準準予臨床試驗。

1.2 治療方法

四組患者均保持陰道清潔，治療期間杜絕性生活，伴侶要求給予甲硝唑洗液沖洗生殖器。患者晚上清潔外陰后，睡前開始給藥，Ⅰ組患者給予甲硝唑栓(湖北東信藥業生產)，Ⅱ組患者給予硝呋太制霉素栓(意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生產)，Ⅲ組患者給予替硝唑栓(湖北東信藥業生產)，Ⅳ組患者給予甲硝維參陰道膨脹栓(哈爾濱歐替藥業生產)，每組患者均1次/d，于第二日清晨取出藥物殘渣，連續治療7d，復發患者連續治療14d。治療期間患者不允許使用陰道洗液，也禁止給予雌激素補充或者陰道用糖皮質激素。對于治療14d后仍未轉陰的患者，于第31d最后一次評估指標后更換治療方案。

1.3 評價指標

患者于治療第0d、15d、31d評估病原微生物感染情況，以評價轉陰率、復發率。轉陰率=第15d轉陰人數/該組總人數*100%，復發率=第31d轉陰患者再次轉陽患者人數/該組總人數×100%。于第4d評估患者白日瘙癢情況，白日瘙癢采用評分[4]：外陰瘙癢：0分，無瘙癢；1分，為輕度，有外陰瘙癢感，能忍受，不影響工作、睡眠；2分，為中度：介于輕重之間；3分，為重度：嚴重瘙癢，無法忍受，影響工作、睡眠。于第0、15d評估Ⅰ度陰道清潔度情況，Ⅰ度：指陰道內的細菌以乳桿菌為主，可以看到大量的陰道上皮細胞，看不到球菌等雜菌，膿細胞在高倍鏡下，一個視野不超過5個；Ⅱ度：陰道的細菌僅有部分是乳桿菌，僅看到部分陰道上皮細胞，膿細胞在高倍鏡下，一個視野大于5個不超過15個。于治療第4、15d評估不良事件，主要記錄外陰瘙癢、刺激、紅腫等不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，把數據資料分為計數資料、計量資料，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計數資料百分比(%)表示。數據符合正態分布的計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。數據符合偏態分布的計數資料采用非參數檢驗比較兩組間等級資料，偏態分布的計量資料以四分位描述，并采用非參數檢驗方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic回歸分析。

2 研究結果

2.1 轉陰率

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組轉陰率分別為73.8%、82.5%、77.5%、86.3%(見表1)。與Ⅰ組與Ⅲ組相比轉陰率相似(χ2=0.74，P=0.824)，Ⅰ組 與Ⅱ組(χ2=3.45，P=0.037)、Ⅳ組(χ2=4.13，P=0.021)比較轉陰率比較具有統計學差異。

表1 四組治療后結局指標比較

2.2 白日瘙癢程度

四組白日瘙癢評分分別為(2.1±0.4)分，(2.3±0.3)分，(2.2±0.2)分，(1.1±0.2)分(見表1)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。Ⅳ組與Ⅰ組比較具有統計學差異(χ2=3.13，P=0.041)。

2.3 Ⅰ度清潔度人數

四組Ⅰ度陰道清潔度率分別為47.5%、50.0%、52.5%、73.8%(見表1)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。Ⅳ組與Ⅰ組比較具有統計學差異(χ2=5.12，P=0.019)。

2.4 復發率

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組復發率分別為11.8%、12.1%、12.9%、2.9%(見表1)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組比較不具有統計學差異(P＞0.05)。Ⅳ組與Ⅰ組比較具有統計學差異(χ2=4.27，P=0.027)。

2.5 不良反應

四組均為發生嚴重不良反應，第Ⅲ組患者發生陰道刺激，陰道紅腫人數13人，發生率16.25%，發生率顯著高于其他三組(1/80,1.3%)，四組比較差異有統計學意義(χ2=8.94，P=0.0001)。

3 討論

細菌性陰道病是婦女常見的陰道感染性疾病之一，一般性生活較為頻繁的女性容易發生感染。全球各地區患者病率差異較大，歐盟患病率約7%～23.2%，非洲地區約為29.9%～52.4%，東南亞患病率約為10.3%～32.5%，東亞患病率約為10.5%～43.6%。在我國患病率可能約占11%，在婦科門診陰道炎癥患者中占36%～60%[5-6]。

細菌性陰道病容易引起患者忽視，患者一般均可耐受，不予治療，病情長期發展，則可能導致相應的并發癥。如可能造成盆腔性感染，女性不孕不育。妊娠期合并陰道感染的并發癥可能更為嚴重，部分患者甚至可能出現流產、早產、絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、產褥感染等不良妊娠結局[7-8]。一般細菌性陰道病病原微生物包括兼性厭氧菌(陰道加德納菌)、厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)以及解脲脲原體、人型支原體等。目前細菌性陰道病主要治療原則是控制感染，防止復發，因此選擇正確的抗感染藥物對治療細菌性陰道病尤為重要。

目前臨床上常見的局部用陰道抗細菌感染藥物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太爾制霉素。臨床醫生在面臨治療選擇時往往感到困惑如何選擇藥物。因此本研究就常見的外用抗感染藥物進行治療細菌性陰道病，以此評估臨床療效與安全性差異。本研究提示四組藥物中，甲硝維參膨脹栓的轉陰率更高，復發率更低，可能與膨脹劑型有關[9,10]。劑型膨脹后給藥面積更大，不漏液殺菌時間更長，給藥直達宮頸有利于清除深部感染防止復發。另外研究提示甲硝維參膨脹栓清潔度更高，可能與吸附藥棉對病原微生物的吸附有關。治療過程中不良反應評估提示，硝呋太爾制霉素對陰道刺激性較強，應用過程中患者應予以密切關注，另外臨床醫生在細菌性陰道病方面，常常應用硝呋太爾制霉素治療，其作為一種復方藥物，制霉素通常用于霉菌性感染，對于沒有混合性感染患者，使用制霉素可能容易造成菌群紊亂，應更值得臨床注意。因此本研究提示甲硝唑、替硝唑、甲硝維參均可作為細菌性陰道病的常規治療藥物，具有較高的轉陰率，同時具有良好的安全性。不推薦硝呋太爾制霉素復方制劑用于單純性細菌性陰道病。