利拉魯肽對初診肥胖2型糖尿病患者代謝指標及T細胞亞群的影響

高莉，李勝男通信作者)

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221000)

0 引言

糖尿病作為一種常見的臨床代謝性疾病，其主要特點是慢性高血糖，根據(jù)對外源性胰島素的依賴性分為1型和2型，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占大多數(shù)。T2DM的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗和胰島β細胞功能衰竭有著直接關(guān)系，此外還與機體炎性反應(yīng)、細胞免疫功能紊亂及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)[1]。肥胖是一種由多因素引起的慢性代謝性疾病，其可顯著增加胰島素抵抗，是T2DM重要的危險因素[2]。目前臨床上應(yīng)用的降糖藥物機制繁多，其中利拉魯肽作為新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1)，具有降低血糖、減輕體重及保護胰島功能等多重效果[3]。本文主要研究利拉魯肽對初診肥胖T2DM患者的臨床療效及其T細胞亞群的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年6月至2020年12月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診的初診肥胖2型糖尿病患者 42例，其中男性22例，女20例，年齡范圍設(shè)定為20-70歲。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南》[4]與《中國成人肥胖癥防治專家共識》[5]，且為初步診斷者。排除標準：1型糖尿病者；其他類型糖尿病者；急性腦血管疾病者；嚴重臟器功能不全者；自身免疫性疾病者；急慢性感染性疾病者；使用糖皮質(zhì)激素等影響細胞免疫功能藥物者；惡性腫瘤者；妊娠、哺乳及精神病者。

1.2 方法

首先對所有患者給予正確的糖尿病健康教育，指導(dǎo)糖尿病飲食和運動。然后接受GLP-1受體激動劑-利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司)治療，起始治療劑量0.6mg。經(jīng)過1周治療后，在可耐受情況下予以增加劑量至1.2mg。使用方法為每日早餐前皮下注射。療程為12周。

1.3 觀察指標

觀察和記錄患者治療前后體重指數(shù)(BMI)[體重(kg)/身高(m2)]、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹血糖(FPG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等 指 標。穩(wěn) 態(tài) 模型評估法評估胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR) [FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]、胰 島β細 胞 功 能 指 數(shù)(HOMA-β)[(20×FINS)/(FPG-3.5)]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后的胰島功能、體重以及血糖相關(guān)指標的比較

利拉魯肽治療前后患者的體重、血糖以及胰島功能相關(guān)指標變化顯著。治療后的BMI、2hPG 、FPG、HbA1c及HOMA-IR水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；而HOMA-β和FINS水平較治療前明顯升高，差異同樣具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，均見表1。

表1 治療前后各項臨床指標的變化(±s)

表1 治療前后各項臨床指標的變化(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05。

治療前 治療后BMI(kg/m2) 30.02±1.58 28.78±1.71*FPG(mmol/L) 9.73±1.78 7.74±0.96*2hPG(mmol/L) 13.01±2.03 10.76±1.93*HbAlc(%) 8.46±0.67 7.67±0.59*FINS(mIU/L) 11.76±2.32 13.46±2.00*HOMA-IR 5.19±1.79 4.66±1.05*HOMA-β 39.19±8.22 66.96±16.98*

2.2 患者治療前后hs-CRP、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+水平的比較

應(yīng)用利拉魯肽治療后，hs-CRP和CD8+水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；相反，CD4+、CD3+及CD4+/CD8+水平均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，均見表2。

表2 治療前后各項臨床指標的變化(±s)

表2 治療前后各項臨床指標的變化(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05。

治療前 治療后hs-CRP(mg/L) 3.68±0.79 2.81±0.65*CD3+(%) 57.23±2.01 60.08±2.24*CD4+(%) 33.94±1.84 35.80±1.59*CD8+(%) 26.90±1.48 25.03±1.60*CD4+/CD8+ 1.27±0.11 1.44±0.12*

3 討論

T2DM是以高血糖為主要特征的全身性代謝失調(diào)性疾病，其發(fā)生機制主要與胰島素抵抗和(或)胰島素分泌缺陷有關(guān)。而肥胖可誘發(fā)或加重胰島素抵抗，從而促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展[2]。目前隨著經(jīng)濟水平的快速提高以及人們生活方式的巨大改變，肥胖型T2DM患病率顯著升高，伴隨著心腦血管發(fā)生風險增加，嚴重危害人類健康。因此，積極預(yù)防和治療肥胖型T2DM患者刻不容緩。故在其防控策略方面，除了積極關(guān)注有效降低血糖外，還應(yīng)重視降低體重、對胰島細胞功能保護和修復(fù)方面。利拉魯肽作為GLP-1類似物，其作用機制宏觀上主要體現(xiàn)在通過感應(yīng)葡萄糖濃度升高反應(yīng)性的增加胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖，此外還可以直接延緩胃排空，從而抑制食欲達到減重的作用；微觀上是抑制胰島細胞的凋亡同時促進其增殖從而起到保護胰島功能作用[3,6]。本研究中，應(yīng)用利拉魯肽治療后，結(jié)果顯示患者的BMI、FPG、2hPG、HbA1c及HOMA-IR水平均明顯降低，而FINS、HOMA-β水平均明顯升高，以上說明利拉魯肽在臨床應(yīng)用上在兼具降糖減重的同時也有減輕胰島素抵抗并保護胰島β細胞的功能。

研究表明，T2DM和肥胖均是一種長期慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病，可導(dǎo)致胰島細胞嚴重受損[7]。高血糖狀態(tài)可誘發(fā)T2DM患者體內(nèi)細胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致hs-CRP水平提高，后者可能通過調(diào)控纖溶酶原激活物-1的表達來加重胰島素抵抗[8]。我們通過研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療后肥胖伴T2DM患者的血hs-CRP水平較治療前明顯下降，這與Plutzky等[9]的研究一致，說明利拉魯肽可改善肥胖T2DM患者體內(nèi)的炎性水平。然而對于利拉魯肽與血清炎性因子的相關(guān)影響機制仍不清楚，值得探索和研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞及其亞群是負責人體免疫功能的主要細胞屏障，而人體免疫功能異常對T2DM的發(fā)生發(fā)展也發(fā)揮著重要的作用[10]。其中代表人體內(nèi)總T細胞水平的成熟T淋巴細胞(CD3+)的主要功能是反映機體免疫狀況，其次誘導(dǎo)或輔助性T細胞(CD4+)是人體免疫系統(tǒng)指揮中樞，可指揮身體對抗外源性攻擊，還有就是抑制或細胞毒性T淋巴細胞(CD8+)可以與CD4+發(fā)揮協(xié)同作用共同抵御外來侵擾，直接識別并殺傷致病細胞。而在臨床應(yīng)用中我們可以用CD4+/CD8+比值來監(jiān)測人體免疫狀態(tài)，如果其數(shù)值發(fā)生異常，往往提示人體免疫功能發(fā)生紊亂[11]。本研究選擇初診肥胖T2DM患者作為研究對象，旨在排除服用其他降糖藥等外界因素對結(jié)果的影響。與曾小兵等[12]研究相似，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過利拉魯肽治療后，初診肥胖T2DM患者體內(nèi)的CD8+水平較治療前明顯降低，而CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前均升高，以上提示利拉魯肽可調(diào)節(jié)T2DM患者T淋巴細胞亞群平衡，改善機體細胞免疫功能障礙。同樣其具體的分子信號調(diào)控機制需要我們進一步探討。

綜上所述，對于初診肥胖T2DM患者，應(yīng)用利拉魯肽在降糖減重的同時還可抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，以及改善胰島功能和細胞免疫狀態(tài)，值得臨床廣泛應(yīng)用。但本文研究由于研究對象、觀察指標以及研究時間相對局限，相關(guān)的具體調(diào)控機制尚未完全闡明，還需要在臨床研究中多加驗證，以期提供更可靠的臨床證據(jù)。