替吉奧節拍化療對人類表皮生長因子受體-2陰性老年晚期胃癌患者的療效

朱瑩，易善永，郭云霞，耿偉民

(1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院 腫瘤內科，河南 鄭州 450007；2.鄭州人民醫院 消化內科，河南 鄭州 450000；3.北京市通州區婦幼保健院 外科，北京 101100)

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，目前為世界范圍內第五大常見癌癥，居癌癥相關死亡原因的第4位[1]。因其非特異性的癥狀、胃鏡常規檢查普及不足等，我國胃癌患者確診時多數已為晚期，手術無法獲益，而且隨著老齡化社會的發展，70歲以上老年患者日益增多。其中，人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陰性型胃癌占多數，靶向治療不適用，免疫治療價格昂貴且療效有限，主要的治療手段仍為全身化療。化療的消化道反應是臨床醫生一直以來致力于解決而又無法避免的難題。傳統化療是常規給予機體最大耐受劑量的細胞毒藥物，而節拍化療是基于更頻繁更低藥物劑量(最大耐受劑量的1/10～1/3)持續給藥的治療模式，以抑制腫瘤血管生成[2]。藥物劑量降低的同時化療相關的毒副反應也明顯減輕，尤其增加了老年晚期腫瘤患者對化療的耐受性。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按1∶0.4∶1的摩爾比例組成的口服氟尿嘧啶衍生物，毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，化療指數為氟尿嘧啶的2倍[3]。本研究探討替吉奧節拍化療對HER-2陰性老年晚期胃癌患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經鄭州大學附屬鄭州中心醫院醫學倫理委員會審批。選取2014年12月至2016年8月鄭州大學附屬鄭州中心醫院腫瘤內科收治的56例HER-2陰性老年晚期胃癌患者為觀察對象。受試者自愿參與本研究，患者及家屬簽署知情同意書。根據治療方法將患者分為對照組和觀察組，每組28例。對照組：男12例，女16例；年齡70～85歲，平均(74.63±3.22)歲；腺癌22例，黏液腺癌3例，印戒細胞癌3例；單處轉移26例，多處轉移2例；美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)制定的較簡化的活動狀態評分[4]為0～1分25例，2分3例。觀察組：男17例，女11例；年齡70～87歲，平均(76.29±4.56)歲；腺癌20例，黏液腺癌3例，印戒細胞癌5例；單處轉移23例，多處轉移5例；ECOG評分0～1分21例，2分7例。兩組性別、年齡、病理類型、轉移情況、ECOG評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 入組標準(1)納入標準：①經病理組織學活檢及影像學檢查確診為晚期胃癌；②年齡≥70歲；③未合并感染，如泌尿系、肺、腸道等感染；④據ECOG制定的較簡化的活動狀態評分表評分為0～2分，預計生存期>3個月；⑤HER-2經FISH檢測為陰性；⑥患者心、肝、腎及骨髓功能正常；⑦臨床資料完整，能配合隨訪。(2)排除標準：①HER-2陽性胃癌；②合并嚴重心、肝、腎功能不全；③無法吞咽藥物；④合并重癥感染；⑤患有其他原發惡性腫瘤；⑥正在參加其他臨床試驗；⑦預計生存期不足3個月；⑧拒絕其病歷資料用于研究。

1.3 治療方法給予對照組患者常規劑量替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135)化療：體表面積<1.25 m2的患者每次40 mg，體表面積1.25～1.50 m2的患者每次50 mg，體表面積>1.50 m2的患者每次60 mg，均為每日2次，早、晚餐后口服，連續給藥14 d，休息7 d，每21 d為1個周期。給予觀察組患者替吉奧節拍劑量化療：每次20 mg，每日2次，早晚餐后口服，連續服藥14 d后停7 d，每 21 d為1個周期。評價開始治療12周時的近期療效。

1.4 隨訪以住院、門診、電話等形式對患者進行隨訪，以死亡為隨訪終點，隨訪截止時間為2018年2月，無失訪病例。

1.5 觀察指標

1.5.1療效 根據改良實體瘤療效評價RECIST 1.1標準[5]評價近期療效：完全緩解(complete remission，CR)，即腫瘤病灶消失，持續4周；部分緩解(partial remission，PR)，即腫瘤靶病灶最大徑之和至少減少30%；病情進展(progressive disease，PD)，即腫瘤靶病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶；病情穩定(stable disease，SD)，即腫瘤靶病灶縮小幅度未達PR標準，且增大幅度未達PD標準。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR率、PR率與SD率之和。客觀有效率(objective response rate，ORR)為CR率與PR率之和。

1.5.2生存時間 無進展生存期：從分組至腫瘤發生進展或死亡之間的時間。總生存期：從分組至死亡的時間。

1.5.3藥物不良反應 參照通用不良事件術語標準4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE 4.0)[6]，依據不良反應的嚴重程度對其進行分級評價：1級不良反應指較輕微的不良反應，通常無癥狀，不需干預治療；2級不良反應指中等程度的不良反應，通常有臨床癥狀，需行藥物或其他方面干預對癥治療；3級不良反應指較嚴重的不良反應，可能造成不良后果，常需積極干預治療；4級不良反應指可能對生命構成潛在威脅的不良反應，可致殘甚至器官功能喪失；5級不良反應為死亡。

2 結果

2.1 DCR和ORR對照組SD 17例，PD 6例，PR 5例；觀察組SD 18例，PD 7例，PR 3例。觀察組DCR[75.0%(21/28)]與對照組[78.6%(22/28)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.100，P=0.752)。觀察組ORR[10.7%(3/28)]與對照組[17.9%(5/28)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.146，P=0.703)。

2.2 生存時間觀察組無進展生存期[(4.79±1.23)個月]與對照組[(4.07±1.62)個月]比較，差異無統計學意義(t=1.873，P=0.067)。觀察組總生存期[(11.58±3.02)個月]較對照組[(9.07±4.06)個月]長(t=2.612，P=0.012)。

2.3 藥物不良反應56例患者的不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、乏力、肝功能損傷、口腔炎等。對照組3級不良反應均為骨髓抑制。56例患者中未發現4級及以上不良反應。觀察組不良反應程度低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應比較[n(%)]

3 討論

隨著惡性腫瘤患者的不斷增加及科技的進步，各種新型治療方法不斷出現，如抗血管生成治療、靶向治療、免疫治療、電場治療、射頻消融、放射性粒子植入等，但無論全身治療還是局部微創，化療始終為內科抗腫瘤治療的基本方案。最大限度地發揮化療的作用并減輕相應的毒副反應一直是科學家們關注的焦點。節拍化療自2000年開始被認為是可替代傳統劑量限制毒性化療的治療方案，以長時間每日給予患者低劑量細胞毒藥物為特點，科學家們在獸醫腫瘤學領域就節拍化療在抗新生血管、免疫反應和腫瘤休眠方面的獨特作用機制進行了深入研究[7]。節拍化療最初被稱為抗血管治療，近幾年不斷增加的數據顯示，節拍化療對腫瘤微環境的作用更加突出，超過了抗血管生成作用，更重要的是對免疫系統的潛在影響，可能能夠直接殺死腫瘤細胞，這對基礎研究和臨床均非常重要，尤其是考慮到未來與免疫療法的關聯分析[8]。最近印度的一項開放、平行、對照、非劣效性隨機Ⅲ期臨床研究報道，甲氨蝶呤聯合塞來昔布的節拍化療組比順鉑標準劑量靜脈化療組有更好的OS并且有更少的不良反應[9]。在此之前的Ⅱ期臨床研究[9]結果顯示，接受節拍化療的頭頸部腫瘤患者比接受中低收入國家標準的順鉑靜脈化療的患者有著更好的效果。如果當前美國國家綜合癌癥網絡提供的姑息療法不可行的話，口服的節拍化療代表了新的可替換的標準治療方法[9]。

關于節拍化療的臨床研究很多，主要集中在乳腺癌[10]、非小細胞肺癌[11]、食管癌[12]、結直腸癌[2,13]、卵巢癌[14]、非霍奇金淋巴瘤[15]等，其安全性、有效性、低毒性及良好的耐受性在不同腫瘤患者中均得到了驗證。胃作為消化道的主要器官，隨著腫瘤的不斷侵襲、進展，即便不加用化療，患者的消化道癥狀也會明顯加重。如何在化療控制腫瘤的同時更好地控制消化道反應，減輕患者的痛苦，提高其生活質量是臨床實踐中不斷探索和追求的目標。Yang等[16]在26例胃癌腹膜擴散所致的惡性腸梗阻患者中使用氟尿嘧啶聯合順鉑節拍化療取得了良好的效果，患者耐受性好，經過中位3.3個周期的治療后，僅1例患者出現了3級血小板減少，2例患者出現了3級黏膜炎，患者6個月生存率達到了53.8%。He等[17]對接受過氟尿嘧啶為基礎的化療的老年胃癌患者加用卡培他濱節拍化療姑息治療，結果顯示45例患者中位疾病進展時間為3.6個月，中位生存時間為7.6個月，Ⅱ級中性粒細胞減少占13.3%，Ⅱ級血小板減少占2.2%，Ⅱ/Ⅲ級的非血液學毒性包括腹瀉(4.4%)、口腔炎(13.4%)、手足綜合征(15.5%)，無Ⅳ級毒性反應、中性粒細胞減少性發熱及治療相關性死亡的發生。這表明卡培他濱節拍化療對接受過以氟尿嘧啶為基礎的化療的老年晚期胃癌患者是有效的，能夠被患者接受。日本80%以上的晚期胃癌患者的化療藥物為替吉奧，有效率達44.6%[18-20]。在本研究中，觀察組近期療效、無進展生存期與對照組無明顯差異。這可能與治療期間對照組藥物劑量密度高有關。這也表明替吉奧節拍化療的近期療效及無進展生存期等同于其常規劑量化療效果。本研究中節拍化療的藥物劑量約為常規劑量的1/3。劑量小則相關不良反應輕，更易被患者接受，也相應減輕了患者及家屬的經濟負擔。觀察組總生存期長于對照組，這提示患者能夠從替吉奧節拍化療中獲益。本研究樣本量小，未來還需要加大樣本量，旨在為耐受性差的老年晚期胃癌患者的治療提供新思路。

本研究中，觀察組不良反應程度低于對照組，與以往研究報道[21]一致。這表明替吉奧節拍化療可以作為HER-2陰性老年晚期胃癌患者的治療選擇，尤其對不清楚病情、不愿承受化療相關毒副反應的人群。替吉奧節拍化療有效、毒副反應相對輕微、價格低廉、用藥方便，預示著在異質性強、治療效果差、合并基礎病多、體質弱的HER-2陰性老年晚期胃癌患者的治療中有一定價值，但其最佳使用劑量和療程以及與其他藥物的聯合治療方案等需要進一步臨床研究。

綜上所述，替吉奧節拍化療有助于延長HER-2陰性老年晚期胃癌患者的總生存期，減輕不良反應，值得進一步研究。