羅沙司他治療非透析慢性腎臟病患者貧血的成本-效用分析

段虹飛，孫 俊，馬培志

(河南省人民醫院藥學部，鄭州 450000)

貧血是非透析慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的常見并發癥，近50%的5期CKD患者有貧血癥狀。隨著患者腎功能的減退，貧血發病率也越來越高[1-2]。貧血的嚴重程度與心血管疾病和死亡的發生風險呈正相關[3-4]。目前CKD相關貧血的治療主要包括口服或靜脈補鐵、靜脈或皮下注射紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)以及紅細胞(red blood cells，RBCs)成份輸血治療[5]。研究表明，CKD患者常伴有鐵缺乏和炎癥，影響重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)治療腎性貧血的效果，且外源性注射rhEPO可增加靜脈血栓、腫瘤進展或復發、心肌梗死、卒中和死亡風險[6-9]。腎性貧血需要更安全、更簡單的治療方法。2018年底，我國批準上市了一種治療腎性貧血的新藥——羅沙司他。羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，可調節HIF靶基因-促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)和優化鐵利用的基因，促進內源性EPO的生成，改善鐵的利用和吸收，降低鐵調素，從而治療腎性貧血[10-11]。由于羅沙司他上市時間較短，截至2021年3月僅檢索到1篇關于羅沙司他藥物經濟學評價的文獻[12]。該研究采用的樣本人群來源于meta分析，存在著治療周期較短(8周)的不足。近期發表的ALPS試驗是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，用以評估羅沙司他與安慰劑治療非透析CKD患者的有效性及安全性[13]。該研究試驗周期長(為期104周)，入組594例受試者，樣本量大，試驗設計科學嚴謹。本研究擬采用ALPS試驗樣本人群，構建Markov模型，探討羅沙司他治療非透析CKD患者貧血的經濟學效益，以期為選擇優化藥物治療方案提供依據，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究對象來源于ALPS研究的樣本人群[13]。在該研究中，患者年齡≥18歲，血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)含量≤10 g/dl，已被診斷為CKD 3、4或5期且未透析，共計594例。

1.2 研究方法

1.2.1構建Markov分析模型

根據腎性貧血自然病程的轉歸并參考國內外公開發表的相關研究文獻[12]，結合狀態間轉移概率的可獲得性，本研究將非透析CKD貧血患者的狀態設立為Hb<10 g/dl、Hb(10～12) g/dl和死亡，其中死亡為吸收狀態。采用Treeage Software公司開發的Treeage Pro 2011軟件構建模型。Markov模型的周期長度設定為3個月[14-16],模型循環次數設為20[17]。3個狀態間可能存在的相互轉換見圖1。

圖1 Markov模型各狀態轉換圖

1.2.2確定Markov模型參數

1.2.2.1 成本參數

本研究的成本僅考慮直接醫療費用，包括藥品費用、常規血液生化檢查費用和輸血費用。羅沙司他參考醫保談判價格，規格為每粒50 mg，95.5元/粒；規格為每粒20 mg，47.4元/粒。非透析CKD患者需口服羅沙司他，每周3次(tiw)，每次70 mg(患者體重為40～60 kg)或100 mg(患者體重≥60 kg)。以每次70 mg計算成本，并進行50～120 mg范圍的單因素敏感度分析。常規血液生化檢查費用來源于河南省某三甲醫院門診病例系統內非透析CKD患者檢查費用，輸血費用及不同狀態需要輸血的概率來源于文獻[18]。兩方案各狀態成本信息見表1。藥物經濟學評價指南指出，如果治療時間超過一年，則應該對成本進行貼現。本研究由于時間較長，采用3.5%的貼現率對成本和效用進行貼現。

表1 2種方案各狀態成本費用 元

使用羅沙司他和安慰劑的輸血概率分別為0.02和0.18

1.2.2.2 健康效用值

本研究健康效用值來源于CRIOS研究[19]。該研究共納入2295例患者，其中1186例完成了腎病生命質量簡表(kidney disease quality of life short forms，KDQ of L-SF)問卷調查。問卷包括36個通用項目和43個腎臟疾病特定問題。根據問卷調查結果統計得出不同健康狀態下效用值，見表2。

表2 各狀態健康效用值

1.2.2.3 狀態轉移概率

狀態轉移概率根據ALPS研究結果推算。轉移概率的計算通過以下公式：r=-[In(1-P1)]/t1；P2=1-exp(-rt2)。其中，P1為ALPS研究中的事件發生率，t1為ALPS研究周期(24周)，t2為本模型周期(12周)，P2為狀態轉移概率(見表3)。不同狀態到死亡的轉移概率來源于文獻[20]。

表3 非透析CKD患者狀態轉移概率

1.2.2.4 閾值標準

增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ΔC/ΔE)為增量成本/增量健康產出，評價每多獲得單位效果所需支付的成本，用于多種方案的最終決策。根據世界衛生組織 (World Health Organization，WHO)關于藥物經濟學評價的推薦意見：ICER<人均國內生產總值(gross domestic product，GDP)，增加的成本完全值得；人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得，不具有成本效果[21]。本研究采用3倍人均GDP作為成本-效用閾值，國民經濟和社會發展統計公報顯示，2020年我國人均GDP為72 447元[22]，即閾值標準和支付意愿(willingness to pay，WTP)為217 341元。

2 結果

2.1 成本-效用分析

本研究采用質量調整生命年(quality-adjusted life year，QALY)作為患者健康指標，以醫療費用為研究成本，以3.5%為貼現率，基于Markov模型進行成本-效用分析。結果顯示，羅沙司他治療組的總治療成本為75 710.93元，安慰劑對照組的總治療成本為9972.88元；使用羅沙司他的患者可獲得的QALY為9.37，使用安慰劑的患者可獲得的QALY為8.67(見圖2和表4)；本研究ICER為93 911.5元/QALY，小于3倍人均GDP，所以增加的成本可以接受。該結果表明，在我國整體經濟水平下，羅沙司他治療非透析CKD患者貧血具有一定的成本-效用優勢。

圖2 2種方案的成本-效用分析

表4 2種方案的成本-效用分析

2.2 單因素敏感度分析

藥物經濟學研究涉及到成本、健康效用值、轉移概率、循環次數等諸多參數的設定，所以不確定性存在于經濟學評價過程的每個階段。為了使本研究結果更具穩定性，對Markov模型中的參數進行單因素敏感度分析，轉移概率參數、效用值參數的取值范圍進行±20%浮動調整，貼現率進行0～8%的調整，服藥劑量在50～120 mg調整，以探究模型參數變化對最終結果ICER的影響，參數變化對結果的影響見圖3。

應用Monte Carlo模擬方法，對成本、健康效用值、轉移概率這3種參數在不同概率下進行了1000次的模擬取樣，健康效用值選取β參數，成本選取正態分布，轉移概率選取正態分布，進一步進行概率敏感性分析(probabilistic sensitivity analysis，PSA)。概率敏感性分析的成本-效用可接受曲線見圖4。結果表明，本模型分析結果較為穩定，且在WTP為217 341元/QALY時，羅沙司他具有經濟性的概率為100%。

圖4 成本-效用可接受曲線

3 討論

CKD已經成為我國的一個重要公共健康問題。我國約有1.2億CKD患者，患病率高達10.8%[23]，而貧血是CKD患者最常見的并發癥之一。腎性貧血會降低CKD患者的生活質量，增加心血管事件及死亡風險。在目前的醫療環境下，由于傳統的rhEPO注射給藥存在易增加多種風險和發生不良反應等方面的問題，尚有大量的非透析CKD貧血患者未接受貧血方面的治療[24-25]。羅沙司他在腎性貧血的治療領域引起極大關注，但其價格較為昂貴。為避免醫療費用過高所帶來的經濟負擔，藥物經濟學研究對羅沙司他的成本-效用進行分析評估，將有助于臨床決策，為腎性貧血治療提供依據。

本研究結果表明，與安慰劑對照組相比，非透析CKD患者貧血治療中使用羅沙司他可提高患者的健康效益(ΔE>0)，同時也增加了治療成本(ΔC>0)。但ICER分析顯示，在我國目前的經濟環境下，使用羅沙司他具有可接受的成本-效用優勢。

本研究尚具有一定局限性。首先，根據傳統治療方案，將羅沙司他治療組與rhEPO治療組進行比較是更為合理的評價方向，而本研究中選擇了安慰劑作為對照。這是由于目前發表的羅沙司他與rhEPO臨床對照研究均針對透析CKD患者開展[26-29]，我國大量的非透析CKD貧血患者仍處于未治療狀態，即使如此，將安慰劑與羅沙司他比較仍具有一定的現實意義。其次，我國缺乏CKD患者相關的大型臨床試驗數據，本研究的研究對象與模型狀態轉移概率均來源于日本ALPS臨床試驗，健康效用值來源于國外文獻。由于我國人群與外國人群存在一定人種差異，因此相關事件的實際發生率和健康效用值會存在一定偏差。

綜上所述，羅沙司他在治療非透析CKD患者貧血方面具有可接受的成本-效用優勢，但由于具有一定的局限性，相關研究還有待深入。