基于治療藥物監測的癲癇患者不規范用藥現象分析和病例報道

李巧艷，劉明周，孫 俊，趙寧民，馬培志

(河南省人民醫院藥學部，鄭州 450003)

癲癇是一類常見的神經系統疾病，全球約有5千萬癲癇患者[1]。盡管已有研究表明[1-2]，約有70%的癲癇患者可以通過藥物治療達到無癲癇發作狀態。但是，仍有很多癲癇患者因為對癲癇認識不足，沒有獲得正確有效的藥物治療。在偏遠不發達地區此類現象更加顯著[1,3-5]。在部分農村地區，癲癇被稱為“羊癲瘋”“羊羔瘋”等。不法醫學廣告虛假宣傳導致癲癇患者及其家人在尋求醫療幫助時，更傾向于選擇沒有資質的個人診所而非正規醫院，不規范用藥情況常見于此[6-8]。

在癲癇診治過程中，治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)是一種常見的輔助技術，通過檢測癲癇患者體內抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)的濃度，判斷患者體內藥物濃度是否在有效范圍內、考察患者服藥依從性、判斷藥物過量或不足以及研究藥物相互作用等。在本院神經內科，當就診癲癇患者服用不明成份藥物時，治療藥物監測還常被用于檢測此類藥物中是否含有臨床常見抗癲癇藥物。筆者通過分析2016年1月～2020年9月在本院進行治療藥物監測的癲癇患者數據，發現不規范用藥情況主要有2種：一種是利用患者對傳統中醫藥的信賴，在自制的中草藥制劑中添加臨床常見抗癲癇藥物[8]；另一種是將臨床常見抗癲癇藥物偽裝成“祖傳秘方”。由于非法醫學廣告的虛假宣傳，過去5年內每年都有一定數量的患者上當受騙。通過對癲癇患者病歷進行回顧性分析，發現個別臨床醫生對此類騙局不夠了解，遇到相關患者時無法及時發現不規范用藥問題。因此，揭示此類不規范用藥情況，不僅可以降低患者因不規范用藥而發生藥物不良反應的風險，還可提高臨床醫生的警惕性，遇到相關患者時可以及時糾正不規范用藥，避免延誤病情甚至產生更嚴重的后果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2020年9月在本院進行治療藥物監測的21 149例癲癇患者數據，并通過電子病歷系統進行回顧性調查分析。根據治療藥物監測的目的，將入組患者分為組1和組2。組1服用成份明確的抗癲癇藥物(西藥或中成藥)，進行治療藥物監測的目的是判斷體內藥物濃度是否達標、考察患者服藥依從性、研究藥物相互作用等。組2服用不明成份藥物，進行治療藥物監測的目的是判定服用的藥物中是否含有常見抗癲癇藥物。納入標準：有血藥濃度監測數據，病歷記錄完整者。排除標準：相關臨床數據記錄不完整者。

1.2 檢測方法

本實驗室建立了6種常見抗癲癇藥物的檢測方法。其中，苯巴比妥(phenobarbital)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)和卡馬西平(carbamazepine)采用高效液相色譜法進行檢測。色譜條件：Agilent TC-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為甲醇和水(60∶40)，流速1.0 ml/min，檢測波長235 nm，柱溫35 ℃。丙戊酸(valproate)和苯妥英(phenytoin)采用西門子Viva-ProE System以及配套試劑盒進行檢測。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件分析處理數據。計數資料以n(%)表示，行χ2檢驗。P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 基本情況

21 149例癲癇患者中，有79例服用了不明成份藥物，此類藥物多來自沒有資質的個人診所。2016年1月～2020年9月，每年都有少部分癲癇患者服用不明成份藥物。見表1。

表1 兩組患者分布情況 n(%)

組2的79例患者中，各年度患者性別分布無統計學差異(P=0.06)。40.51%為未成年患者(n=32)，87.34%的患者來自農村地區(n=69)。見表2。

表2 組2患者的基本信息 n(%)

2.2 不明成份藥物的鑒定

組2的79例患者中，經治療藥物監測后發現，有72例患者服用的不明成份藥物中含有常見抗癲癇藥物(丙戊酸、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、奧卡西平和拉莫三嗪)中的一種或多種。其中，26例患者同時服用了常見抗癲癇藥物和不明成份藥物，故體內檢測出的抗癲癇藥物無法判定其是否來源于不明成份藥物。剩余46例患者中，僅有少數的體內抗癲癇藥物濃度在有效范圍內[9]。不明成份藥物中添加的抗癲癇藥物有苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平和苯妥英；奧卡西平和拉莫三嗪這兩類新型抗癲癇藥物并未檢出。見表3。

表3 組2患者體內抗癲癇藥物成份檢測及濃度分布 例

2.3 2例藥物不良反應報道

病例1：33歲，女性，癲癇患者。無誘因出現頭暈、頭疼、視物不清、復視，在當地醫院輸液治療(具體不詳)效果不佳，遂轉至本院進一步救治。經問診，發現該患者有癲癇病史18年，間斷服用不明成份藥物，癲癇控制不佳，主要發作形式是全身強直性痙攣發作。服用的藥物來自鄉村診所，成份不明。經查體發現，該患者有明顯的牙齦增生，合并頭暈、頭疼、視物不清、復視等癥狀，本院神經內科醫生初步判斷上述不良反應很可能是由苯妥英過量引起，推測患者服用的不明成份藥物中很可能含有苯妥英。隨即進行治療藥物監測，發現該患者血液中苯妥英濃度為26.4 μg/ml，超過苯妥英的有效濃度范圍(10～20 μg/ml)。患者體內苯妥英過量，所表現的臨床癥狀亦與苯妥英過量的不良反應相符。遂停用不明成份藥物，改用丙戊酸聯合卡馬西平抗癲癇治療，經過其他相應的對癥治療后患者癥狀在幾天內得到控制，病情好轉后在患者及其家屬要求下給予辦理出院手續。

病例2：23歲，女性，妊娠初期(孕13周)，有乙肝和癲癇病史。在當地醫院圍產保健檢查時發現轉氨酶升高合并腹水，為求進一步救治來本院消化內科就醫。病歷中記載，該患者有乙肝病史10年，服用護肝片和甘草酸銨護肝，間斷服用阿德福韋酯抗病毒治療。患者癲癇病史3年，既往服用丙戊酸鈉抗癲癇治療。妊娠后，因擔心丙戊酸對胎兒產生不良影響，自行更換為不明成份藥物——“癲癇寧片”(并非國家藥品監督管理局批準生產的癲癇寧片)，口服至今。入院后隨即進行乙肝病毒(HBV-DNA)定量，發現該患者體內HBV-DNA水平為2.95×106U/ml(高于參考范圍<5.00×102U/ml)。請產科醫生會診后，消化科醫生給予替諾福韋抗病毒治療，并配合利尿護肝等其他對癥治療方案。在入院治療8天后，患者轉氨酶指標較治療前好轉(見表4)，且腹水減少(量少不宜定量)，患者及其家屬要求出院，在告知相關風險后給予辦理。

表4 病例2治療前和治療后肝功能主要指標

該患者出院1個月后，因肝硬化合并腹水再次入院，此次入住本院產科，因肝硬化合并腹水要求引產。在出院后，按醫囑服用替諾福韋抗病毒治療，并合用甘草酸銨護肝。患者第二次入院后檢查HBV-DNA水平并不高(1.45×102U/ml)，且肝功能關鍵指標正常(ALT=33.3 U/L、AST=29.4 U/L、GGT=21.2 U/L)。因擔心引產手術引發患者癲癇發作，產科請神經內科醫生會診，神經內科醫生會診時即刻指出該患者服用的“癲癇寧片”為非法藥物，應先行治療藥物監測明確成份，必要時停用該藥。同時該患者合并肝硬化失代償，可服用左乙拉西坦抗癲癇治療。治療藥物監測數據顯示，該患者服用的“癲癇寧片”含有丙戊酸成份(C=55 μg/ml)。因丙戊酸具有潛在肝臟毒性，肝硬化是其用藥禁忌癥，遂停用該藥，選擇左乙拉西坦抗癲癇治療。患者在引產手術后，未見有癲癇發作，在進一步對癥治療后，病情好轉并要求出院。

3 討論

對癲癇認識的不足以及非法醫學廣告，是癲癇患者就醫受騙的主要原因。從近5年的治療藥物監測數據來看，越來越多的癲癇患者選擇綜合性大型醫院就醫，但仍有少數患者選擇不當的就醫方式，其中還包含未成年患者。分析癲癇患者不規范用藥情況，發現往往是在不明成份藥物中添加常見抗癲癇藥物，但是由于手工制作，添加藥物劑量差異較大，僅有少數患者的藥物濃度在有效濃度范圍內[10]，部分患者甚至因體內藥物濃度過高而發生不良反應。因此，向公眾普及癲癇相關知識和嚴厲打擊非法醫療廣告，是有效避免患者因選擇不當的就醫方式而延誤病情甚至發生藥物不良反應的有力舉措。

提高臨床醫務人員對該類騙局的警惕性，當遇到相關患者時可以及時糾正不規范用藥行為。本研究中，病例1在本院就診時得益于神經內科醫生對此類醫療騙局的熟悉，迅速找到病因，及時糾正不規范用藥行為，改善患者身體狀況。病例2由于患者對抗癲癇藥物的認識不足，在妊娠初期自行更換藥物，加之消化內科醫生不了解此類不規范用藥情況，直到患者第二次入院神經內科大夫參與診治時才指出，該患者服用的不明成份藥物中可能添加有常見抗癲癇藥物。隨后的治療藥物監測數據證實了神經內科醫生的推斷，該患者服用的不明成份藥物中含有丙戊酸，而妊娠和肝硬化都是丙戊酸禁忌癥[11-15]。該患者的不規范用藥很可能是在第一次入院抗病毒、護肝治療后仍舊出現肝損傷結局而不得不選擇終止妊娠的重要原因。

綜上所述，由于癲癇疾病的復雜性和特殊性，非法添加常見抗癲癇藥物無法有效控制病情，反而容易發生藥物不良反應。在嚴厲打擊非法添加藥物和非法醫學廣告的同時，應加強癲癇相關知識的普及，以免患者上當受騙。加強此類騙局的曝光力度，提高醫務人員的警惕性，及時糾正不規范用藥行為，避免用藥錯誤而發生藥物不良反應。